Mensagens-chave
- Encontrámos seis pequenos ensaios clínicos, com problemas no desenho do ensaio, baixo número de participantes e variabilidade nos resultados. Todos os participantes nos ensaios tinham carcinoma hepatocelular inoperável (cancro primário do fígado), nenhum tinha carcinoma hepatocelular operável.
- Não sabemos se alguma das terapias génica testadas, quando utilizada isoladamente ou em combinação com outro tratamento, afeta o risco de morte, a função hepática ou causa efeitos indesejáveis.
- Precisamos de ensaios bem concebidos e bem relatados que se centrem em resultados como a morte, a qualidade de vida e os custos, que são importantes para as pessoas com carcinoma hepatocelular e para os decisores.
O que é a terapia génica?
Na terapia génica, os genes anormais ou defeituosos são substituídos por genes normais.
O que é o carcinoma hepatocelular?
O carcinoma hepatocelular é um tipo de cancro primário do fígado (ou seja, um cancro que começa no fígado). As pessoas obesas, que consomem álcool de forma abusiva ou que têm infeções crónicas (de longa duração) com os vírus da hepatite B ou da hepatite C correm maior risco de desenvolver carcinoma hepatocelular.
Como é que o carcinoma hepatocelular é tratado?
A escolha do tratamento para as pessoas com carcinoma hepatocelular depende do grau de desenvolvimento da doença. Os tratamentos possíveis incluem quimioterapia, cirurgia ou transplante de fígado.
O que pretendíamos descobrir?
Queríamos descobrir se a terapia génica era melhor do que qualquer outro tratamento para pessoas com carcinoma hepatocelular operável ou inoperável.
Também queríamos saber se a terapia génica melhora a função hepática (a forma como o fígado filtra o sangue e decompõe as substâncias venenosas) ou se causa efeitos indesejáveis, incluindo a morte.
O que fizemos?
Identificámos ensaios aleatórios relevantes, ou seja, estudos em que as pessoas são selecionadas por acaso para um de dois ou mais grupos de tratamento, para descobrir qual o melhor tratamento. Resumimos os resultados dos estudos e classificámos a nossa confiança na evidência com base em fatores como a metodologia e o tamanho dos estudos.
O que descobrimos?
Encontrámos 6 ensaios clínicos que incluíram um total de 364 pessoas com carcinoma hepatocelular avançado inoperável. Nenhum estudo avaliou os efeitos da terapia génica em pessoas com carcinoma hepatocelular operável.
Todos os 6 ensaios tiveram problemas de planificação e de execução. As terapias génica investigadas foram:
- pexastimogene devacirepvec (Pexa-Vec) com os melhores cuidados de suporte;
- uma dose única ou dupla de adenovírus-timidina quinase mais ganciclovir (ADV-TK/GCV) com transplante de fígado;
- adenovírus-p53 recombinante (rAd-p53) com hidroxicamptotecina (um medicamento anticancerígeno);
- adenovírus recombinante humano p53/5-fluorouracilo (rAd-p53/5-Fu) com quimioembolização transarterial (injeção de um medicamento anticancerígeno diretamente na circulação sanguínea do tumor); e
- adenovírus com supressão de E1B (dl1520).
O maior ensaio incluiu 129 pessoas e o ensaio mais pequeno incluiu 10 pessoas; 4 ensaios foram realizados na China, 1 no Egito e 1 em vários países. Os ensaios tiveram uma duração de 6 meses a 5 anos. O financiamento dos ensaios provinha de indústrias, instituições de saúde locais, fundações, investigadores ou das universidades onde trabalhavam os responsáveis pelos ensaios.
Os ensaios compararam a terapia génica com:
- o melhor cuidados de apoio;
- transplante de fígado (em que um fígado doente é substituído por um fígado saudável);
- quimioembolização transarterial; ou
- injeção percutânea de etanol (álcool) diretamente no tumor através da pele.
Cada ensaio comparou uma combinação diferente de tratamentos, pelo que não foi possível combinar os dados de todos os ensaios para obter resultados conclusivos. Também faltaram dados sobre resultados clinicamente relevantes.
Resultados principais
Não temos a certeza se:
- Pexa-Vec com os melhores cuidados de suporte afetam o risco de morte por qualquer causa após 20 meses em comparação com os melhores cuidados de suporte isoladamente;
- uma dose única de ADV-TK/GCV mais transplante hepático afeta o risco de morte por qualquer causa após dois anos em comparação com o transplante hepático isolado.
- rAd-p53/5-Fu mais quimioembolização transarterial afeta a progressão da doença (se o cancro se agrava) em comparação com a quimioembolização transarterial isolada;
- rAd-p53 mais hidroxicamptotecina afeta a progressão da doença em comparação com a hidroxicamptotecina isolada;
- dl1520 mais uma injeção percutânea de etanol tem qualquer efeito na progressão da doença ou efeitos indesejáveis não graves, em comparação com uma injeção percutânea de etanol isolada.
As evidências sugerem que uma dose dupla de ADV-TK/GCV mais o transplante hepático pode reduzir a morte por qualquer causa após 5 anos, em comparação com o transplante hepático isolado.
Quais são as limitações da evidência?
As pessoas que participaram nos ensaios pareciam estar conscientes dos tratamentos que recebiam. Os ensaios tinham problemas com os seus métodos e os seus resultados eram suscetíveis de exagerar ou subestimar os benefícios do tratamento e os efeitos indesejáveis. Os nossos resultados basearam-se em apenas 1 ensaio para cada terapia génica, com poucos dados. A falta de ensaios e de dados impede-nos de tirar conclusões definitivas.
Quão atualizada se encontra esta evidência?
Esta evidência encontra-se atualizada até 20 de janeiro de 2023.
Ler o resumo científico
O carcinoma hepatocelular é o tipo mais comum de cancro de fígado, representando 70% a 85% dos indivíduos com cancro primário de fígado. A terapia génica, que utiliza genes para tratar ou prevenir doenças, tem potencial para o tratamento, especialmente de tumores. Foram publicados ou estão em curso ensaios sobre os efeitos da terapia génica em pessoas com carcinoma hepatocelular.
Objetivos
Avaliar os benefícios e os danos da terapia génica em pessoas com carcinoma hepatocelular, independentemente do sexo, da dose administrada e do tipo de formulação.
Métodos de busca
Identificámos ensaios clínicos aleatorizados através de pesquisas eletrónicas no The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register, CENTRAL, MEDLINE, Embase, LILACS, Science Citation Index Expanded e Conference Proceedings Citation Index-Science. Pesquisámos cinco registos de ensaios clínicos online para identificar ensaios não publicados ou em curso. Verificámos as listas de referências dos estudos recuperados para encontrar outros ensaios. A data da última busca foi 20 de agosto de 2023.
Critério de seleção
O nosso objetivo era incluir ensaios clínicos aleatorizados que avaliassem qualquer tipo de terapia génica em pessoas diagnosticadas com carcinoma hepatocelular, independentemente do ano, língua de publicação, formato ou resultados descritos.
Coleta dos dados e análises
Seguimos a metodologia Cochrane e utilizámos o programa Review Manager para preparar a revisão. Os resultados primários foram a mortalidade por todas as causas/sobrevivência global (quaisquer que fossem os dados fornecidos), eventos adversos graves durante o tratamento, e qualidade de vida relacionada com a saúde. Os resultados secundários foram a proporção de pessoas com progressão da doença, os eventos adversos considerados não graves e a proporção de pessoas sem melhoria nos testes de função hepática. Avaliámos o risco de viés dos ensaios incluídos utilizando o programa RoB 2 e o grau de certeza da evidência utilizando o GRADE. Apresentámos os resultados dos resultados de tempo até ao evento como razão de riscos (hazard ratios, HR), os resultados dicotómicos como riscos relativos (risk ratios, RR) e os resultados contínuos como diferença média (DM) com os seus intervalos de confiança (IC) de 95%. As nossas análises primárias basearam-se na intenção de tratar e nos dados dos resultados no seguimento mais longo.
Principais resultados
Incluímos seis ensaios clínicos aleatorizados com 364 participantes. Os participantes tinham carcinoma hepatocelular irressecável (ou seja, avançado e inoperável). Não encontramos nenhum estudo que avaliasse os efeitos da terapia génica em pessoas com carcinoma hepatocelular operável. Foram realizados quatro ensaios na China, um em vários países (da América do Norte, Ásia e Europa) e um no Egito. O número de participantes nos seis ensaios variou de 10 a 129 (mediana 47), a idade média foi de 55,2 anos e a proporção média de homens foi de 72,7%. A duração do acompanhamento variou de seis meses a cinco anos. Como os ensaios compararam diferentes tipos de terapia génica e tinham diferentes controlos, não foi possível efetuar meta-análises. Cinco dos seis ensaios administraram as co-intervenções de forma igual aos grupos experimental e de controlo. Todos os estudos avaliaram um ou mais desfechos de interesse para esta revisão. O grau de certeza das evidências foi muito baixo em cinco das seis comparações e baixo na comparação da terapia génica em dose dupla. De seguida, apresentamos apenas os resultados dos resultados primários.
Pexastimogene devacirepvec (Pexa-Vec) com os melhores cuidados de suporte versus apenas os melhores cuidados de suporte
Existe incerteza quanto ao facto de poder haver pouca ou nenhuma diferença entre o efeito do Pexa-Vec com os melhores cuidados de suporte em comparação com os melhores cuidados de suporte isolados na sobrevivência global (HR 1,19, IC 95% 0,78 a 1,82; 1 estudo (observação censurada aos 20 meses de seguimento), 129 participantes; evidência de qualidade muito baixa) e nos eventos adversos graves (RR 1,42, IC 95% 0,60 a 3,33; 1 estudo aos 20 meses após o tratamento, 129 participantes; evidência de qualidade muito baixa). O ensaio relatou narrativamente a qualidade de vida como "a avaliação da qualidade de vida e do tempo até à progressão sintomática foi confundida pela elevada taxa de abandono dos doentes".
Adenovírus-timidina quinase com ganciclovir (ADV-TK/GCV) com transplante hepático versus transplante hepático isolado
Há incertezas sobre se o uso de ADV-TK/GCV com transplante de fígado pode beneficiar a mortalidade por todas as causas no seguimento depois de dois anos (RR 0,39, IC 95% 0,20 a 0,76; 1 estudo, 45 participantes; evidência de qualidade muito baixa). O ensaio não registou eventos adversos graves para além da mortalidade ou da qualidade de vida.
Dose dupla de ADV-TK/GCV com transplante de fígado versus transplante de fígado isolado
Há incertezas sobre se a dose dupla de ADV-TK/GCV com transplante de fígado versus transplante de fígado pode beneficiar a mortalidade por todas as causas no seguimento após cinco anos (RR 0,40, IC 95% 0,22 a 0,73; 1 estudo, 86 participantes; evidência de baixa qualidade). O ensaio não registou eventos adversos graves para além da mortalidade ou da qualidade de vida.
Adenovírus humano recombinante-p53 com hidroxicamptotecina (rAd-p53/HCT) versus hidroxicamptotecina isolada
Há incerteza quanto ao facto de poder haver pouca ou nenhuma diferença entre o efeito da rAd-p53/HCT versus hidroxicamptotecina isolada na sobrevivência global aos 12 meses de seguimento (RR 3,06, IC 95% 0,16 a 60,47; 1 estudo, 48 participantes; evidência de qualidade muito baixa). O ensaio não registou eventos adversos graves para além da qualidade de vida.
rAd-p53/5-Fu (5-fluorouracilo) com quimioembolização transarterial versus quimioembolização transarterial isolada
Os ensaios clínicos incluíram 46 participantes. Não dispúnhamos de dados suficientes para avaliar a sobrevivência global. O ensaio não registou eventos adversos graves para além da qualidade de vida.
Adenovírus com supressão de E1B (dl1520) versus injeção percutânea de etanol
O ensaio clínico incluiu 10 participantes. Não foram comunicados dados sobre a sobrevivência global, eventos adversos graves ou qualidade de vida relacionada com a saúde.
Um ensaio não forneceu qualquer informação sobre o patrocínio; um ensaio recebeu uma bolsa de investigação nacional, um ensaio foi financiado pela Fundação Pedersen e três ensaios foram financiados pela indústria.
Encontrámos cinco ensaios clínicos aleatórios em curso.
Conclusão dos autores
A evidência é muito incerta sobre os efeitos da terapia génica nos resultados estudados devido ao elevado risco de viés e à imprecisão dos resultados. Os estudos não tinham força suficiente e não dispunham de dados sobre resultados clinicamente importantes. Havia apenas um ensaio por comparação, pelo que não foi possível efetuar meta-análises. Por conseguinte, não sabemos se a terapia génica pode reduzir, aumentar ou ter pouco ou nenhum efeito na mortalidade por todas as causas ou na sobrevivência global, ou nos acontecimentos adversos graves em adultos com carcinoma hepatocelular irressecável. O impacto da terapia génica nos acontecimentos adversos tem de ser investigado mais aprofundadamente. Faltam evidências sobre o efeito da terapia génica na qualidade de vida relacionada com a saúde.
Traduzido por: Maria Dulce Estêvão, Escola Superior de Saúde da Universidade do Algarve. Revisão final: Ricardo Manuel Delgado, Knowledge Translation Team, Cochrane Portugal.
