Plasma de pessoas que se recuperaram da COVID-19 para tratar indivíduos com COVID-19

Introdução

A COVID-19 é uma doença respiratória altamente infecciosa causada por uma nova cepa de um coronavírus. O surto espalhou-se rapidamente em uma escala global. As pessoas infectadas com este vírus podem não apresentar sinais da doença, outras podem desenvolver sintomas, incluindo febre, tosse, falta de ar e dor de garganta. Em algumas pessoas a infecção é mais grave e pode causar graves dificuldades respiratórias, levando à hospitalização, internação na unidade de terapia intensiva ou morte. Atualmente, não há vacina ou tratamento específico disponível.

As pessoas que se recuperaram da COVID-19 desenvolvem defesas naturais contra a doença no seu sangue (anticorpos). Os anticorpos são encontrados na parte do sangue chamada de plasma. O plasma do sangue doado por pessoas que se recuperaram da COVID-19 tem anticorpos contra o vírus e pode ser usado para fazer duas preparações. A primeira é o plasma convalescente, que é o plasma que contém estes anticorpos. A segunda é a imunoglobulina hiperimune, que é um produto mais concentrado e, portanto, contém mais anticorpos.

O plasma convalescente e a imunoglobulina hiperimune têm sido usados com sucesso no tratamento de outros vírus respiratórios. Estes tratamentos (administrados por uma infusão ou injeção na veia) são geralmente bem tolerados, mas podem ocorrer efeitos indesejados.

O que queríamos saber?

Queríamos saber se o plasma de pessoas recuperadas da COVID-19 é um tratamento eficaz para pessoas com COVID-19, e se este tratamento causa efeitos indesejados.

Nossos métodos

Procuramos nas principais bases de dados médicos estudos clínicos sobre o tratamento com plasma convalescente ou com imunoglobulina hiperimune para pessoas com COVID-19. Os estudos poderiam ter sido realizados em qualquer parte do mundo e incluir participantes de qualquer idade, sexo ou etnia, com COVID-19 leve, moderada ou grave.

A COVID-19 está se espalhando rapidamente, então precisávamos responder rapidamente a esta pergunta. Isto significa que encurtamos algumas etapas do processo normal das Revisões Cochrane - apenas um autor de revisão extraiu os dados dos estudos e avaliou a qualidade do estudo; normalmente dois autores de revisão fariam isso.

Principais resultados

Incluímos oito estudos que haviam sido concluídos. Esses estudos incluíram um total de 32 participantes que receberam plasma convalescente. Nenhum dos estudos alocou os participantes de forma randomizada para diferentes tratamentos (os estudos randomizados produzem as melhores evidências). Nenhum dos estudos incluiu um grupo de pessoas que não receberam plasma convalescente, como grupo controle.

Todos os participantes dos estudos estavam vivos no final do acompanhamento, mas nem todos tinham tido alta hospitalar. O acompanhamento variou de 3 a 37 dias após o tratamento com plasma convalescente.

Seis estudos utilizaram o nível de suporte respiratório que os pacientes precisavam para medir a recuperação dos participantes. O suporte respiratório incluía oxigenoterapia, ventilação mecânica e a necessidade de uma máquina especial para oxigenar o sangue. Todos os seis estudos relataram melhora clínica em pelo menos alguns de seus participantes. Porém, permanece incerto se essa melhora estava relacionada ao plasma convalescente, a outro tratamento ou à evolução natural da doença.

Seis estudos apresentaram dados sobre o tempo de internação de alguns dos seus participantes que receberam plasma convalescente. O tempo até a alta variou de 4 a 35 dias após o tratamento com plasma convalescente.

Seis estudos incluíram participantes com COVID-19 grave. A maioria melhorou ao final do acompanhamento, mas esta melhora poderia ser justificada por um outro tratamento que foi realizado, pela evolução natural da doença ou pelo tratamento com plasma convalescente.

Dois participantes relataram efeitos indesejados relacionados ao plasma convalescente. Um participante teve febre, e o segundo teve choque anafilático (reação alérgica grave) no início da transfusão.

Confiança na evidência

Nossa confiança (grau de certeza) na evidência é muito baixa porque os estudos não foram randomizados e não utilizaram métodos confiáveis para medir seus resultados. Além disso, os estudos tinham poucos participantes, esses pacientes receberam vários outros tratamentos junto com o plasma convalescente, e alguns tinham problemas de saúde subjacentes.

Conclusão

Estamos muito incertos se o plasma de pessoas que se recuperaram da COVID-19 é um tratamento eficaz para pacientes com COVID-19. Os estudos concluídos que encontramos foram de baixa qualidade e seus resultados podem ser devidos à evolução natural da doença, aos outros tratamentos que os participantes receberam, ou ao plasma convalescente. Porém, identificamos 48 estudos em andamento: 47 estão avaliando o uso de plasma convalescente e 1 está avaliando o uso de imunoglobulina hiperimune, sendo que 22 são estudos randomizados. Atualizaremos esta revisão com os resultados desses estudos quando eles forem concluídos.

Conclusão dos autores: 

Identificamos oito estudos (sete séries de casos e um estudo prospectivo de intervenção com um único braço) com um total de 32 participantes (variando de 1 a 10 participantes por estudo). A maioria dos estudos avaliou os riscos da intervenção. Ocorreram dois eventos adversos (potencialmente de grau 3 ou 4), um dos quais era um evento adverso grave. Estamos muito incertos se o plasma convalescente é efetivo para pessoas internadas com COVID-19 pois os estudos relataram os resultados de forma inconsistente o que dificulta o processo de comparar resultados e estabelecer conclusões. Identificamos evidências de qualidade muito baixa quanto à efetividade e segurança da terapia com plasma convalescente para pessoas com COVID-19. Todos os estudos tinham alto risco de viés e a qualidade do relato era baixa.

Nenhum ECR ou estudo controlado não randomizado avaliando os benefícios e danos do plasma convalescente foi concluído. Há 47 estudos em andamento que estão avaliando o uso do plasma convalescente, dos quais 22 são ECRs, e um estudo sobre imunoglobulina hiperimune. Atualizaremos constantemente esta revisão (será uma ´revisão sistemática viva´). Para isso, faremos buscas mensais nas bases de dados e nas plataformas de registos citadas anteriormente. É provável que essas atualizações encontrem resultados diferentes dos relatados aqui.

Leia o resumo na íntegra...
Contexto: 

O plasma convalescente e a imunoglobulina hiperimune podem reduzir a mortalidade em pacientes com doenças respiratórias virais e estão atualmente sendo avaliados em ensaios clínicos como uma possível terapia contra o coronavírus 2019 (COVID-19). É necessária uma compreensão profunda do atual conjunto de evidências sobre os benefícios e os riscos dessa terapia.

Objetivos: 

Avaliar se a transfusão de plasma convalescente ou de imunoglobulina hiperimune é efetiva e segura no tratamento de pessoas com COVID-19.

Estratégia de busca: 

O protocolo desta revisão foi pré-publicado com o Center for Open Science e pode ser acessado aqui: osf.io/dwf53

Em 23 de abril de 2020 fizemos buscas nas seguintes bases eletrônicas: World Health Organization (WHO) COVID-19 Global Research Database, MEDLINE, Embase, Cochrane COVID-19 Study Register, Centers for Disease Control and Prevention COVID-19 Research Article Database. Também fizemos buscas em plataformas de registros de ensaios clínicos para identificar estudos em andamento e resultados de estudos concluídos, séries de casos, coortes prospectivas e ensaios clínicos randomizados (ECRs).

Critérios de seleção: 

Seguimos a metodologia padrão da Cochrane e dois autores, trabalhando de forma independente, fizeram a seleção dos estudos (ao contrário das recomendações do Grupo de Métodos Cochrane de Revisão Rápida).

Incluímos estudos que avaliassem o uso de plasma convalescente ou de imunoglobulina hiperimune para pessoas com COVID-19, independentemente da gravidade da doença, da idade, do sexo ou da etnia.

Excluímos estudos que avaliaram populações com doenças causadas por outros tipos de coronavírus (síndrome respiratória aguda grave (SARS) ou síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS)) e estudos que testaram imunoglobulinas padrão.

Coleta dos dados e análises: 

Seguimos as recomendações do Grupo de Métodos Cochrane de Revisões Rápidas em relação à extração e à avaliação dos dados.

Avaliamos a qualidade dos estudos incluídos usando a ferramenta desenvolvida pelo grupo Cochrane de Cânceres Infantis para avaliar os vieses de estudos observacionais. Avaliamos a qualidade das evidências usando o sistema GRADE para os seguintes desfechos: mortalidade por todas as causas até a alta hospitalar, melhora dos sintomas clínicos (7, 15 e 30 dias após a transfusão), eventos adversos de grau 3 e 4, e eventos adversos graves.

Resultados principais: 

Incluímos oito estudos (sete séries de casos e um estudo de intervenção prospectivo de braço único) com um total de32 participantes. Identificamos 48 outros estudos em andamento que estão avaliando plasma convalescente (47 estudos) ou imunoglobulina hiperimune (um estudo), dos quais 22 são randomizados.

O risco geral de viés dos oito estudos incluídos foi alto, devido: ao desenho do estudo; ao pequeno número de participantes; à baixa qualidade dos relatos dentro dos estudos; e aos tipos variados de participantes com diferentes graus de gravidade da doença, comorbidades e tipos de tratamentos anteriores ou simultâneos, incluindo antivirais, antifúngicos ou antibióticos, corticosteroides, hidroxicloroquina e suporte respiratório.

A qualidade da evidência para todos os desfechos foi muito baixa. Não foi possível resumir os dados numéricos de forma significativa. Como identificamos apenas estudos de séries de casos, apresentamos os resultados de forma narrativa.

Efetividade do plasma convalescente para pessoas com COVID-19

Os seguintes resultados relatados podem ser todos relacionados à história natural da doença ou a um outro tratamento concomitante, ao invés do plasma convalescente.

Mortalidade por todas as causas até a alta hospitalar

Todos os estudos avaliaram mortalidade. Todos os participantes estavam vivos no final do período de relato, mas nem todos os participantes tinham tido alta hospitalar até o final do estudo (15 participantes tiveram alta, 6 ainda estavam internados, 11 sem informações claras). O seguimento dos pacientes variou de 3 dias a 37 dias pós-transfusão. Não sabemos se a terapia com plasma convalescente afeta a mortalidade (evidência de qualidade muito baixa).

Melhora dos sintomas clínicos (avaliada pela necessidade de suporte respiratório)

Seis estudos, incluindo 28 participantes, relataram o nível de suporte respiratório necessário. A maioria dos participantes necessitou de suporte respiratório no momento que entraram no estudo. Todos os estudos relataram melhora dos sintomas clínicos em pelo menos alguns participantes. Não sabemos se o plasma convalescente melhora os sintomas clínicos (evidência de qualidade muito baixa).

Tempo até a alta hospitalar

Seis estudos avaliaram o tempo até e alta do hospital para alguns participantes. Esse tempo variou de quatro a 35 dias após a terapia de plasma convalescente.

Admissão na Unidade de Terapia Intensiva (UTI)

Seis estudos incluíram pacientes que estavam gravemente doentes. Ao final do seguimento, a maioria destes pacientes não estava mais na UTI ou não necessitava mais de ventilação mecânica.

Duração da estadia na UTI

Apenas um estudo (com 1 participante) relatou o tempo de internação na UTI. O indivíduo teve alta da UTI 11 dias após a transfusão de plasma.

Segurança do plasma convalescente para pessoas com COVID-19

Eventos adversos de grau 3 ou 4

Os estudos não relataram o grau de eventos adversos após a transfusão de plasma convalescente. Dois estudos relataram dados relativos a participantes que tinham sofrido eventos adversos, que foram presumidos como de grau 3 ou 4. Um estudo de relato de caso informou que o participante teve febre moderada (38,9 °C). Outro estudo (com 3 participantes) relatou um caso de choque anafilático grave. Quatro estudos relataram ausência de eventos adversos moderados ou graves (19 participantes). Estamos muito incertos se a terapia com plasma convalescente altera ou não o risco de ter eventos adversos moderados a graves (evidência de qualidade muito baixa).

Eventos adversos graves

Um estudo (com 3 participantes) relatou um evento adverso grave. Como descrito acima, este indivíduo desenvolveu choque anafilático grave após receber o plasma convalescente. Seis estudos relataram que não ocorreram eventos adversos graves. Estamos muito incertos se a terapia com plasma convalescente afeta ou não o risco de ter eventos adversos graves (evidência de qualidade muito baixa).

Notas de tradução: 

Tradução do Centro Afiliado Paraíba, Cochrane Brazil (Sávio Daniel Freire de Albuquerque Figueiredo e Maria Regina Torloni). Contato: tradutores@centrocochranedobrasil.org.br

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