使用COVID-19治愈者的血浆是否能够治疗COVID-19患者?

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2019冠状病毒病(COVID-19)是一种由新型冠状病毒所引起的具有高度传染性的呼吸道疾病。在个别患者中,可能出现严重感染,导致住院、进入重症监护室(ICU)或死亡。当前尚无疫苗或特效疗法可供采用。

COVID-19病愈者的血液对此疾病具有天然抵抗力(抗体)。抗体存在于血液里的血浆中。病愈者血浆里的抗体可用于制备两种制剂。第一种是恢复期血浆,即含有抗体的血浆。第二种是超免疫球蛋白,即浓度更高、从而含有更多抗体的制剂。

恢复期血浆和超免疫球蛋白已被成功用于治疗其他呼吸道病毒感染。这些治疗(通过滴注或注射途径)一般承受良好,但可能引起不良反应。

我们想得出什么结论?

我们想知道COVID-19治愈者的血浆是否能有效地治疗COVID-19患者,以及这种治疗是否会引起不良反应。

我们的研究方法

我们在主流医学数据库中检索了对COVID-19患者使用恢复期血浆或超免疫球蛋白的临床研究。研究可来自世界任何地方,涵盖任何年龄、性别、种族或病情严重程度的受试者。

证据更新至2020年8月19日。

关键结果

我们纳入了19项已完成的研究,涉及38160名受试者,其中36081名受试者接受恢复期血浆。

我们检索到2项随机对照试验(RCT),囊括189名受试者,其中95名受试者接受恢复期血浆。RCT是一种临床研究方式,随机分配受试者接受特定治疗(干预组)或接受其他治疗、或不接受治疗(对照组)。RCT中所使用的研究方式能够提供最可靠的证据。

我们检索到8项未随机分组但包括对照组的研究(对照NRSI),囊括2471名受试者,其中485受试者接受恢复期血浆。由于研究的严重局限性,我们无法利用这些研究评估恢复期血浆的有效性。

其余9项研究(20622名受试者)未随机分组且不包括对照组(非对照NRSI),但提供了关于恢复期血浆不良反应的信息。

为了评估恢复期血浆对COVID-19是否有效,我们评析了这2项RCT的结果。对照组虽未接受恢复期血浆,但仍有接受标准疗程。没有足够证据来确定恢复期血浆是否影响出院后的死亡率。再者,我们对证据的可信度偏低。恢复期血浆可能减少呼吸支持的需要,但我们对证据的可信度较低。

为了评估恢复期血浆的不良反应,我们也评估了9项非对照NRSI。我们发现一些可能与恢复期血浆有关的严重不良反应,包括死亡、过敏反应或呼吸道并发症。目前没有足够证据确定恢复期血浆是否会导致严重不良事件,我们对证据的可信度也偏低。

纳入的文献中没有关于患者生活质量的研究报告。

证据质量

我们当前对证据的确定性(可信度)低或极低,因为只有纳入1项RCT,且大多数研究没有使用可靠的研究方法衡量结果。此外,至少在接受恢复期血浆治疗的同时,还接受其他各种治疗方式,而且有些甚至还有其他潜在的健康问题。

结论

我们非常不确定COVID-19痊愈者的血浆是否能有效地治疗COVID-19的住院病人,也不确定恢复期血浆是否会影响到不良反应发生的次数。这些发现可能与疾病的自然进程,可以接受的其他治疗方法,或恢复期血浆有关。我们检索到138项正在进行的研究,其中73项是随机对照试验。本文是本项系统综述的第二次更新,我们也将继续定期进行更新。

作者结论: 

我们对恢复期血浆对住院患者的益处不确定。描述3或4级不良事件的信息有限。因此,评估恢复期血浆与临床相关不良事件的关系很困难。因为没有对照组,我们无法评估恢复期血浆的安全性。

虽然现在对COVID-19有重大研究努力,招募适当数量的受试者带来很大的问题。在恢复期血浆研究上,2项提前终止的RCT和20项尚未提供数据的研究表明这些挑战。设计良好的试验应该优先考虑。再者,各项研究应该以一致的方式报告研究结果,并考虑到各组干预措施的可比性。

目前有138项评估恢复期血浆和超免球蛋白的研究正在进行,其中73项是RCT(3项已完成)。本文是本项持续性系统综述的第二次更新,我们也将继续定期进行更新。未来的更新可能带有不同结局。

阅读摘要全文……
研究背景: 

恢复性血浆和超免疫球蛋白可能会降低呼吸道病毒疾病患者的死亡率。目前作为治疗2019冠状病毒疾病(COVID-19)的方法,正在试验中。需要全面了解有关效益和风险的现有证据。

研究目的: 

根据证据的发表而持续地评估恢复期血浆和超免疫球蛋白是否能够有效和安全地治疗COVID-19患者。

检索策略: 

我们在2020年8月19日检索了世卫组织(WHO)COVID-19全球研究数据库(WHO COVID-19 Global Research Database)、MEDLINE、Embase、Cochrane COVID-19研究注册库(Cochrane COVID-19 Study Register)、美国疾病控制与预防中心COVID-19研究文献数据库(CDC COVID-19 Research Article Database)和其他试验注册库。我们检索了已完成或正在进行的研究项目。

纳入标准: 

本综述遵循标准的Cochrane方法学。

我们纳入的研究评估了利用恢复期血浆或超免疫球蛋白治疗不同病情严重程度、年龄、性别或种族的COVID-19患者。

我们排除了针对其他冠状病毒疾病(严重急性呼吸道综合征(SARS)或中东呼吸综合征(MERS))的研究。我们也排除了评估常规球蛋白的研究。

资料收集与分析: 

本综述遵循标准的Cochrane方法学。

为了评估纳入研究的偏倚,我们使用了Cochrane的“Risk of bias” 2.0工具进行RCT分析,“Risk of Bias in Non-randomised Studies - of Interventions”(ROBINS-I)进行对照NRSI分析,并使用Cochrane儿童癌症组的“观察性研究偏倚风险分析”工具进行非对照NRSI分析。我们使用了GRADE方法评估一些结局的证据质量:出院后全因死亡率、死亡率(时间事件)、症状改善(血浆输注后7、15及30天)、3和4级不良事件(AE)及严重不良事件(SAE)。

主要结果: 

本文是本项持续性系统综述的第二次更新。我们纳入了19项研究(2项RCT、8项对照NRSI、9项非对照NRSI),共囊括38160名受试者,其中36081名接受恢复期血浆。2项RCT正在等待评估(与2020年8月19日后发表)。我们检索到138项评估恢复期血浆或超免球蛋白,正在进行的研究,其中73项具有随机分组(3项已在数据库里被登记为已完成,但目前无结果)。我没有检索到任何已完成评估超免球蛋白的研究。

由于偏倚风险严重,我们在进行数据合并是没有纳入对照NRSI的数据。因为研究局限性和结果中的利与弊,整体证据的可信度被评为低或极低。

COVID-19恢复期血浆的疗效

我们纳入了2项提前终止的RCT,共189名受试者,其中95名受试者接受恢复期血浆。对照组虽未接受恢复期血浆,但仍有接受标准疗程。

我们对恢复期血浆是否能够减少出院后全因死亡率不肯定(相对风险(RR)0.55,95%置信区间[0.22,1.34];1项RCT,86名受试者;证据可信度低)。

我们对恢复期血浆是否减少死亡率(时间事件)(风险比(HR)0.64,95% CI [0.33,1.25];2项RCT,189名受试者;证据可信度低)。

输注恢复期血浆7天后并不会改善临床症状(即呼吸支持需要)(RR 0.98,95% CI [0.30,3.19];1项RCT,103名受试者;证据可信度低)。恢复期血浆可能在长达15天的时间带来临床症状改善(RR 1.34,95% CI [0.85,2.11];2项RCT,189名受试者;证据可信度低),或长达30天(RR 1.13,95% CI [0.88,1.43];2项研究,188名受试者;证据可信度低)。

没有关于患者生活质量的研究报告。

恢复期血浆治疗COVID-19患者的安全性

为了评估恢复期血浆的安全性,我们纳入了2项RCT、8项对照NRSI和9项非对照NRSI。安全性结局和随访时间的报告不一致。对照研究只为干预组受试者(接受恢复期血浆)报告不良事件。并非所有研究以死亡报告为严重不良事件。

这些研究没有报告不良事件的严重性级别。14项研究(566名受试者)报告了3或4级不良事件。大多数不良事件是过敏反应或呼吸道并发症。我们非常不确定恢复期血浆的中度或严重不良事件的风险(证据可信度极低)。

17项研究(35944名受试者)评估了20622名受试者的严重不良事件。大多数受试者源于一项非对照NRSI(20000名受试者),其报告了输血后4小时和7天之内所发生的严重不良事件。有63例死亡,12例可能与输血有关,1例比较肯定和输血有关。输血后4小时之内有146例严重不良事件,7天之内有1136例严重不良事件。大多数为敏感、呼吸、血栓、血栓栓塞和心脏事件。我们对恢复期血浆治疗是否会导致临床相关的严重不良事件风险增加(证据可信度低)不确定。

翻译备注: 

译者:李晟愷(Brian S.-K. Li),美国普林斯顿大学。审校:李迅,Cochrane中国协作网成员单位,北京中医药大学循证医学中心(The Cochrane China Network Affiliate- Centre for Evidence-based Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine)。

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