배경
간질을 가진 많은 여성이 임신 중에 간질약 복용을 계속하는 것은 건강에 중요하다. 그러나 자궁 내에서 간질약에 노출된 아이가 기형 또는 선천성 이상 발현 위험이 증가한다는 점이 지난 25년간의 연구를 통해 나타나고 있다.
연구의 질문
임신 중 간질약(AED) 노출이 아이의 기형 발현 위험 증가로 이어질 것인지를 검토한다.
연구 특징
본 고찰은 임상시험 50건을 포함하였다. 간질이 있는 1종류의 AED의 복용을 계속한 여성의 자녀와 간질이 없는 여성의 자녀 또는 간질이 있고 AED의 복용을 하지 않은 경우의 자녀를 비교했다. 또 다른 비교에서는 각기 다른 AED에 의한 자궁 내 노출이 있던 유아의 비교도 실시했다. 본 고찰에서 나타난 근거는 2015년 9월을 현재로 한 것이다.
결과
고찰을 실시한 임상시험에서 얻어진 데이터의 양은 조사 대상의 각 AED에 따라 크게 다르며 일부 검토 결과에 영향을 미칠 가능성이 있다.
- AED 중 발프로에이트에 노출된 아이의 기형 발생 위험이 가장 높은 10.93%였다. 발프로에이트에 노출된 영아의 위험 수준은 2개의 대조군(간질이 없는 여성의 자녀 및 간질이 있지만 임신 중 AED의 복용을 계속하지 않은 여성의 자녀)보다 높고, 카바마제핀, 가바펜틴, 레베티라세탐, 라모트리진, 옥스카바제핀, 페노바비탈, 페니토인, 토피라메이트 및 조니사미드의 각 AED에 노출된 영아보다 높았다. 기형 발현의 위험 수준은 자궁 내의 발프로에이트의 노출량 또는 복용 용량과 관련이 있었다.
- 카바마제핀에 노출된 영아의 기형 발현 위험은 두 대조군 및 레베티라세탐 및 라모트리진에 노출된 영아보다 높았다.
- 페노바비탈에 노출된 영아의 기형 발현 위험은 간질이 없는 산모에게서 태어난 아이보다 높았지만 간질이 있고 AED의 복용을 계속하지 않은 여성의 자녀보다 높지는 않았다. 또한, 가바펜틴, 레베티라세탐, 라모트리진에 노출된 영아보다 높았다.
- 페니토인에 노출된 영아의 기형 발현 위험은 두 대조군 및 레베티라세탐 및 라모트리진에 노출된 아이보다 높았다. 그러나 레베티라세탐과의 비교 결과는명확하지 않다.
- 토피라메이트에 노출된 영아의 기형 발현 위험은 간질이 없는 산모의 아이보다 높았지만 간질이 있고 AED의 복용을 계속하지 않은 여성의 자녀보다 높지 않았다. 또한 레베티라세탐 또는 라모트리진에 노출된 아이보다 높았다.
- 기형 발현 위험 외의 요인에 관해서는 AED 간에 유의한 차이가 없었으며 단일 임상시험에서의 비교에 한정되어 있었다.
- 이번 고찰에서 특정 기형 발생률이 높은 것으로 밝혀졌다. 특히 페노바비탈 노출과 심장 기형 및 발프로에이트 노출과 다양한 신체 부위에 영향을 미치는 특정 유형의 기형의 관련성이 발견되었다.
근거의 질
임상시험 설계의 질은 각 임상시험 사이에 차이가 있었지만, 고찰 결과에 영향을 미친다고 생각되지 않는다.
결과
본 연구는 임신 중 발프로에이트 노출이 태아의 기형 발현 위험률을 높인다고 확있했으며 그 위험률의 정도는 발프로에이느 노출량에 비례하는 것을 발견했다. 현 근거를 바탕으로, 레비티라세람과 라모트리진이 AED중 가장 적은 위험도를 가지고 있는 것으로 보인다. 하지만 각 기형군에 따른 더 많은 정보가 필요하다.
일부 AED에 의한 자궁 내 노출은 태아의 기형 위험 상승의 원인이 되며 특정 기형 유형과의 관련성이 의심된다. 최근의 근거에 따르면, 전반적인 기형 발현 위험은 LEV 및 LTG에서 가장 낮았다. 그러나 개별 기형에 관련된 데이터는 불충분하다. 의사는 치료를 시작하기 전에 위험과 치료 효과에 대해 환자와 상의해야 한다.
일부 항간질약(AED)이 기형을 야기하고 선천성 기형의 위혐 증가와 관련이 있음을 보이는 근거가 있다. 간질 여성의 대부분은 임신 기간 내내 AED를 계속하여 복용하고 있다; 따라서 AED 치료와 관련된 잠재적 위험에 대한 포괄적인 정보를 이용할 수 있는 것이 중요하다.
태아의 AED 노출이 아이의 선천성 기형의 유병률에 미치는 영향을 평가한다.
Cochrane Epilepsy Group Specialized Register(2015년 9월), Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL) (2015년 제 11호), MEDLINE(Ovid를 통해) (1946년~2015년 9월), EMBASE(1974년~2015년 9월), Pharmline(1978년~2015년 9월), Reprotox(1983년~2015년 9월), 학회 초록(2010년~2015년)을 검색했다. 언어에 제한은 없었다.
우리는 전향적 코호트대조연구, 임신 레지스트리 내에서 설정된 코호트 연구 및 무작위대조연구를 포함시켰다. 참가자들은 AED를 앓고 있는 간질 환자였다. 두 대조군은 간질이 없는 여성 혹은 간질 환자이지만 임신 중에 AED를 복용하지 않았던 환자이다.
3명의 검토자가 개별적으로 고찰에 편입할 임상시험을 선택했다. 5명의 검토자가 데이터를 추출하여 비뚤림 위험을 평가했다. 주요 결과는 선천적 주요 기형의 발현이었다. 이차 평가 항목은 특정 유형의 주요 선천성 기형을 포함하였다. 메타분석이 어려운 경우는 서술 고찰을 실시했다.
50건의 임상시험을 포함시켰고 이 중 31건을 메타분석의 대상으로 하였다. 임상시험의 질은 다양했고 또한 관찰적 설계였기 때문에 모두 높은 특정 비뚤림 위험을 보였다. 그러나 바이어스는 조사된 AED간에 균형을 이루었고 우리는 결과가 이러한 바이어스에 영향을 받지 않는다고 여긴다.
카바마제핀(CBZ)에 노출된 아이의 기형 발현 위험은 간질이 없는 여성에게서 태어난 아이보다 높았고(n=1,367 대 2,146, 위험비(RR) 2.01, 95% 신뢰구간(CI) 1.20~3.36) 간질이 있지만 AED 치료를 받지 않은 여성의 자녀보다 높았다(n=3,058 대 1,287, RR 1.50, 95% CI 1.03~2.19). 페노바비탈(PB)에 노출된 아이의 기형 발현 위험은 간질이 없는 여성의 아이보다 높았다(n= 345 대 1,591, RR 2.84, 95% CI 1.57~5.13). 페니토인(PHT)에 노출된 아이의 기형 발현 위험은 간질이 없는 여성의 아이보다 높았고 (n=477 대 987, RR 2.38, 95% CI 1.12~5.03), 간질이 있지만 AED 치료를 받지 않은 여성의 아이보다 높았다(n=640 대 1,256, RR 2.40, 95% CI 1.42~4.08). 토피라메이트(TPM)에 노출된 아이의 기형 발현 위험은 간질이 없는 여성의 아이보다 높았다(n=359 대 442, RR 3.69, 95% CI 1.36~10.07). 발프로에이트(VPA)에 노출된 아이의 기형 발생률은 간질이 없는 여성의 아이보다 높고(n= 467 대 1,936, RR 5.69, 95% CI 3.33~9.73), 간질이 있지만 AED치료를 받지 않은 여성의 자녀보다 높았다(n=1,923 대 1,259, RR 3.13, 95% CI 2.16~4.54). 라모트리진(LTG)의 주요 기형 위험은 증가하지 않았다. 라모트리진(LTG), 가바펜틴(GBP), 레베티라세탐(LEV), 옥스카바제핀(OXC), 프리미돈(PRM) 혹은 조니사미드(ZNS) 에 관련된 주요 기형 위험의 증가는 관찰되지 않았다. 그러나 이 약에 대한 데이터는 극히 적었다. 다른 중요한 차이점은 없었으며, 또한 비교도 없었다.
AED 간의 비교에서는 VPA에 노출된 아이의 기형 발현 위험이 가장 높았다(10.93%, 95% CI 8.91~13.13). VPA에 노출된 아이의 기형 발현 위험은 다음과 AED에 노출된 아이보다 높았다: CBZ(n=2,529 대 4,549, RR 2.44, 95% CI 2.00~2.94), GBP(n=1,814 대 190, RR 6.21, 95% CI 1.91~20.23), LEV(n=1,814 대 817, RR 5.82, 95% CI 3.13~10.81), LTG(n= 2,021 대 4,164, RR 3.56, 95% CI 2.77~4.58), TPM(n=1,814 대 473, RR 2.35, 95% CI 1.40~3.95), OXC(n=676 대 238, RR 3.71, 95% CI 1.65~8.33), PB(n=1,137대 626, RR 1.59, 95% CI 1.11~2.29), PHT(n=2,319 대 1,137, RR 2.00, 95% CI 1.48~2.71), ZNS(N=323 대 90, RR 17.13, 95% CI 1.06~277.48). CBZ에 노출된 아이의 기형 발현 위험은 다음과 AED에 노출된 아이보다 높았다: LEV(n=3,051 대 817, RR 1.84, 95% CI 1.03~3.29), LTG(n= 3,385 대 4,164, RR 1.34, 95% CI 1.01~1.76). PB에 노출된 아이의 기형 발현 위험은 다음과 AED에 노출된 아이보다 높았다: GBP(n=204 대 159, RR 8.33, 95% CI 1.04~50.00), LEV(n=204 대 513, RR 2.33, 95% CI 1.04~5.00), LTG(n=282 대 1,959, RR 3.13, 95% CI 1.64~5.88). PHT에 노출된 아이의 기형 발현 위험은 다음과 AED에 노출된 아이보다 높았다: LTG(n=624 대 4,082, RR 1.89, 95% CI 1.19~2.94), LEV(n=566 대 817, RR 2.04, 95% CI 1.09~3.85). 하지만 LEV와의 비교는 확률효과모델에서는 유의미한 차이가 없었다. TPM에 노출된 아이의 기형 발현 위험은 다음과 AED에 노출된 아이보다 높았다: LEV(n=473 대 817, RR 2.00, 95% CI 1.03~3.85), LTG(n=473 대 3,975, RR 1.79, 95% CI 1.06~2.94). 다른 유의미한 차이점이 없거나 비교가 단일 연구로 제한 되었다.
PB 노출 관련 심장 기형 발현 위험, VPA 노출과 관련된 신경관, 심장, 구강 안면 · 두개 안면 골격 사지 기형 발현 위험이 다른 AED에 비해 유의하게 높았다. VPA 노출 후 기형 발현 위험에 노출 선량의 의존성이 인정되었다. 기타 AED의 용량 반응 관계의 가능성은 아직 분명하지 않다.
위 내용은 코크란연합 한국지부에서 번역하였습니다.