ความเป็นมา
สำหรับผู้หญิงส่วนใหญ่ที่เป็นโรคลมชัก การรับประทานยาต่อไปในระหว่างตั้งครรภ์เป็นสิ่งสำคัญต่อสุขภาพ ในช่วง 40 ปีที่ผ่านมา การวิจัยแสดงให้เห็นว่าเด็กที่รับยาต้านอาการชักในครรภ์อาจมีความเสี่ยงสูงที่จะมีรูปร่างผิดปกติหรือมีความพิการแต่กำเนิด
คำถามการวิจัย
การทบทวนวรรณกรรมนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อทำความเข้าใจว่าการได้รับยาต้านอาการชักในระหว่างตั้งครรภ์เชื่อมโยงกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการมีลูกที่มีความผิดปกติแต่กำเนิด (หรือที่เรียกว่าความบกพร่องแต่กำเนิด) หรือไม่
ลักษณะของการศึกษา
การทบทวนวรรณกรรมนี้รวมการศึกษาที่ตีพิมพ์ 49 ฉบับ ซึ่งรวมถึงการตั้งครรภ์มากกว่า 25,000 รายที่ใช้ ASM เราเปรียบเทียบเด็กที่เกิดจากผู้หญิงที่เป็นโรคลมชักที่รับประทานยาต้านอาการชักตัวเดียวกับเด็กที่เกิดจากผู้หญิงที่ไม่มีโรคลมชักหรือผู้หญิงที่เป็นโรคลมชักแต่ไม่ได้รับการรักษาด้วยยาต้านอาการชัก นอกจากนี้เรายังทำการเปรียบเทียบระหว่างเด็กที่สัมผัสยาต้านอาการชักชนิดต่างๆ ในครรภ์ หลักฐานที่นำเสนอในการทบทวนนี้เป็นข้อมูลล่าสุด ณ เดือนกุมภาพันธ์ 2022
ผลการศึกษา
จำนวนข้อมูลที่ได้จากการศึกษาที่ทบทวนจะแตกต่างกันไปอย่างมาก ขึ้นอยู่กับประเภทของยาต้านอาการชักที่ใช้ และอาจเป็นสาเหตุของการค้นพบบางอย่าง
อัตราความผิดปกติในเด็กที่เกิดจากผู้หญิงที่ไม่มีโรคลมบ้าหมูอยู่ระหว่าง 2.1% ถึง 3.3% และสำหรับเด็กที่เกิดจากผู้หญิงที่เป็นโรคลมชักที่ไม่ได้รับการรักษา อัตรานี้อยู่ระหว่าง 3.0% ถึง 3.2% ดังนั้นเราจึงพิจารณาว่าความเสี่ยงในการเกิดความผิดปกติแต่กำเนิดอยู่ระหว่าง 2% ถึง 3% โดยรวมแล้ว ข้อมูลไม่ได้แสดงอัตราความผิดปกติที่สูงขึ้นในทารกที่ได้รับ lamotrigine (2.7% ถึง 3.5%) หรือ levetiracetam (2.6% ถึง 2.8%) อย่างไรก็ตาม ในการศึกษาที่ได้รับการออกแบบมาอย่างดีฉบับหนึ่ง ปริมาณยา topiramate ในปริมาณที่สูงขึ้นมีความเชื่อมโยงกับความเสี่ยงที่จะเกิดความผิดปกติที่สูงขึ้น มีข้อมูลน้อยกว่าเกี่ยวกับการได้รับ oxcarbazepine แต่จากประสบการณ์ปัจจุบัน ไม่มีความผิดปกติเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในทารกที่ได้รับ (2.8% ถึง 4.8%)
เด็กที่ได้รับ sodium valproate มีความเสี่ยงสูงสุดที่จะมีความผิดปกติ โดย 9.7% ถึง 9.8% ของเด็กที่ได้รับจะมีความผิดปกติอย่างน้อย 1 อย่าง โดยเฉพาะอย่างยิ่ง มีความเสี่ยงสูงต่อความผิดปกติของกระดูกสันหลัง โครงกระดูก หัวใจ และใบหน้า ระดับความเสี่ยงมีความสัมพันธ์กับปริมาณของ valproate ที่ได้รับ ปริมาณ valproate ที่สูงขึ้นสัมพันธ์กับอัตราการเกิดความผิดปกติที่สูงขึ้น ความเสี่ยงที่เกี่ยวข้องกับการสัมผัส valproate สูงกว่าที่พบในการสัมผัส ASM อื่น ๆ รวมถึงความเสี่ยงที่สูงกว่าด้วย (เช่น topiramate หรือ phenobarbital)
เด็กที่สัมผัส phenobarbital มีอัตราการเกิดความผิดปกติสูงกว่า โดยเด็กที่เกิดมาพร้อมกับความผิดปกติทางรูปร่าง 6.3% ถึง 8.8% ซึ่งสูงกว่ากลุ่มบางกลุ่มที่ไม่ได้รับยาต้านอาการชักและเด็กที่เกิดมาโดยได้รับยาต้านอาการชักอื่นๆ อย่างไรก็ตาม ความเสี่ยงต่ำกว่าที่เกี่ยวข้องกับ valproate เด็กที่ได้รับ phenobarbital มีความเสี่ยงต่อการเกิดความผิดปกติของหัวใจเป็นพิเศษ
เด็กที่ได้รับ phenytoin มีอัตราการเกิดความผิดปกติสูงกว่า โดยเด็กที่เกิดมาพร้อมกับความผิดปกติทางรูปร่าง 5.4% ถึง 6.8% ความเสี่ยงนี้สูงกว่าเด็กที่ไม่ได้รับยาและเด็กที่ได้ยาต้านอาการชักอื่นๆ บางชนิด ข้อมูลมีน้อยเกินไปที่จะเข้าใจว่าความผิดปกติประเภทใดมีแนวโน้มที่จะเกิดขึ้นมากที่สุดหลังจากการสัมผัส phenytoin ในครรภ์
เด็กที่ได้รับ carbamazepine มีอัตราการเกิดความผิดปกติสูงกว่า โดยเด็กที่เกิดมาพร้อมกับความผิดปกติทางรูปร่าง 4.0% ถึง 4.7% ความเสี่ยงนี้สูงกว่าเด็กที่ไม่ได้รับยาและเด็กที่ได้ยาต้านอาการชักอื่นๆ บางชนิด พบว่าความเสี่ยงของความผิดปกติจะเพิ่มขึ้นเมื่อใช้ยา carbamazepine ในปริมาณที่สูงขึ้น
มีการตั้งครรภ์น้อยกว่าในสตรีที่สัมผัสยา topiramate แต่มีอัตราการเกิดความผิดปกติที่สูงขึ้น โดยเด็กที่สัมผัสยา topiramate 3.9% ถึง 4.1% มีความผิดปกติทางรูปร่าง ซึ่งสูงกว่าในเด็กที่เกิดจากผู้หญิงที่ไม่มีโรคลมชัก ข้อมูลแสดงให้เห็นว่าเด็กที่ได้รับ topiramate มีความเสี่ยงเป็นพิเศษต่อความผิดปกติของใบหน้า
ข้อมูลมีจำกัดกว่าสำหรับยาต้านอาการชักอื่นๆ ที่จะมั่นใจเกี่ยวกับผลลัพธ์ได้ในขณะนี้
คุณภาพของการศึกษา
คุณภาพของการศึกษาที่รวบรวมมานั้นแตกต่างกันไป แต่เราไม่ได้พิจารณาว่าสิ่งนี้มีผลต่อการทบทวนวรรณกรรมซึ่งเราเห็นระดับความเสี่ยงที่แตกต่างกันที่เกี่ยวข้องกับยาต้านอาการชักที่แตกต่างกัน
สรุปผลการศึกษา
การทบทวนวรรณกรรมนี้พบว่าเด็กที่ได้รับยาต้านอาการชักบางชนิดในครรภ์มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นที่จะมีความผิดปกติที่สำคัญตั้งแต่แรกเกิด และระดับความเสี่ยงจะถูกกำหนดโดยส่วนใหญ่ตามขนาดยาที่เด็กได้รับ levetiracetam และ lamotrigine ดูเหมือนจะเป็นยาต้านอาการชักที่เกี่ยวข้องกับระดับความเสี่ยงต่ำสุด แต่จำเป็นต้องมีข้อมูลเพิ่มเติม โดยเฉพาะอย่างยิ่งเกี่ยวกับความผิดปกติแต่ละประเภทและขนาดยาที่สูงขึ้น สำหรับยาต้านอาการชักหลายชนิดที่พิจารณาในการทบทวนวรรณกรรมนี้มีข้อมูลน้อยเกินไปที่จะสรุปได้
การได้รับ ASM บางอย่างในครรภ์มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของ MCM บางชนิด ซึ่งสำหรับหลาย ๆ เรื่องขึ้นอยู่กับขนาดยา
การได้รับยาต้านอาการชัก (ASM) ก่อนคลอดมีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของความผิดปกติแต่กำเนิด (MCM) ผู้หญิงที่เป็นโรคลมชักส่วนใหญ่ยังคงรับ ASM ต่อไปตลอดการตั้งครรภ์ ดังนั้นจึงจำเป็นต้องมีข้อมูลเกี่ยวกับความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นที่เกี่ยวข้องกับการรักษา ASM
เพื่อประเมินผลกระทบของการได้รับ ASM ก่อนคลอดต่อความชุกของ MCM ในเด็ก
สำหรับการปรับปรุงล่าสุดของการทบทวนวรรณกรรมนี้ เราค้นหาฐานข้อมูลต่อไปนี้ในวันที่ 17 กุมภาพันธ์ 2022: Cochrane Register of Studies (CRS Web), MEDLINE (Ovid, 1946 ถึง 16 กุมภาพันธ์ 2022), SCOPUS (1823 เป็นต้นไป) และ ClinicalTrials.gov , WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP) โดยไม่มีข้อจำกัดด้านภาษา
เรารวบรวมการศึกษาแบบ prospective cohort controlled studies, cohort studies ที่กำหนดไว้ในทะเบียนการตั้งครรภ์ การทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม และการศึกษาทางระบาดวิทยาโดยใช้ข้อมูลบันทึกสุขภาพตามปกติ ผู้เข้าร่วมเป็นผู้หญิงที่เป็นโรคลมชักที่ได้รับ ASM; กลุ่มควบคุมทั้งสองกลุ่มคือสตรีที่ไม่มีโรคลมชัก และสตรีที่เป็นโรคลมชักที่ไม่ได้รับการรักษา
ผู้ประพันธ์ 5 คน คัดกรองการศึกษาที่ผ่านเกณฑ์นำเข้าโดยเป็นอิสระต่อกัน ผู้ประพันธ์ 8 คนทำการดึงข้อมูลและ/หรือประเมินความเสี่ยงของอคติ ผลลัพธ์หลักคือการมี MCM ผลลัพธ์รองรวมถึง MCM เฉพาะประเภท ในกรณีที่ไม่สามารถทำ meta-analysis ได้ เราจะทบทวนการศึกษาที่รวบรวมมาด้วยการบรรยาย
จากบทคัดย่อ 12,296 ฉบับ เราได้ตรวจสอบสิ่งพิมพ์ฉบับเต็ม 283 ฉบับ ซึ่งพบ 49 การศึกษา ซึ่งมีการตีพิมพ์ 128 ฉบับ ข้อมูลจากการตั้งครรภ์ที่ได้รับ ASM นั้นมีจำนวนมากเป็นการศึกษาแบบ prospective cohort (n = 17,963) มากกว่าข้อมูลที่มีอยู่ในปัจจุบันสำหรับการศึกษาทางระบาดวิทยาจากบันทึกด้านสุขภาพ (n = 7913) ความเสี่ยง MCM สำหรับเด็กของผู้หญิงที่ไม่มีโรคลมชักคือ 2.1% (95% CI 1.5 ถึง 3.0) ในการศึกษาแบบ cohort และ 3.3% (95% CI 1.5 ถึง 7.1) ในการศึกษาบันทึกสุขภาพ
ความเสี่ยงที่ทราบเกี่ยวข้องกับการสัมผัส sodium valproate มีความชัดเจนโดยมีความชุกรวมที่ 9.8% (95% CI 8.1 ถึง 11.9) จากข้อมูล cohort และ 9.7% (95% CI 7.1 ถึง 13.4) จากการศึกษาบันทึกสุขภาพตามปกติ สิ่งนี้ได้รับการเพิ่มขึ้นเมื่อเทียบกับ ASM ที่ใช้ยาตัวเดียวอื่นๆ เกือบทั้งหมด โดยมี absolute risk differences ตั้งแต่ 5% ถึง 9% การศึกษาหลายฉบับพบว่าความเสี่ยงของ MCM ขึ้นอยู่กับปริมาณยา เด็กที่ได้รับยา carbamazepine มีความชุกของ MCM เพิ่มขึ้นทั้งในการศึกษาแบบ cohort (4.7%, 95% CI 3.7 ถึง 5.9) และการศึกษาบันทึกสุขภาพตามปกติ (4.0%, 95% CI 2.9 ถึง 5.4) ซึ่งสูงกว่าเด็กที่เกิดจากผู้หญิงที่ไม่มีโรคลมชักอย่างมีนัยสำคัญ สำหรับทั้งการศึกษาแบบ cohort (RR 2.30, 95% CI 1.47 ถึง 3.59) และการศึกษาบันทึกสุขภาพตามปกติ (RR 1.14, 95% CI 0.80 ถึง 1.64) ด้วยผลลัพธ์ที่มีนัยสำคัญที่คล้ายกันเมื่อเปรียบเทียบกับเด็กที่เกิดจากผู้หญิงที่เป็นโรคลมชักที่ไม่ได้รับการรักษาสำหรับทั้งการศึกษาแบบ cohort (RR 1.44, 95% CI 1.05 ถึง 1.96) และการศึกษาบันทึกสุขภาพตามปกติ (RR 1.42, 95% CI 1.10 ถึง 1.83)
สำหรับการได้รับ phenobarbital ความชุกคือ 6.3% (95% CI 4.8 ถึง 8.3) และ 8.8% (95% CI 0.0 ถึง 9277.0) จากข้อมูลของ cohort และ บันทึกสุขภาพ ตามลำดับ ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นนี้มีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับเด็กที่เป็นลูกของผู้หญิงที่ไม่มีโรคลมชัก (RR 3.22, 95% CI 1.84 ถึง 5.65) และเด็กที่เกิดจากผู้หญิงที่เป็นโรคลมชักที่ไม่ได้รับการรักษา (RR 1.64, 95% CI 0.94 ถึง 2.83) ในการศึกษาแบบ cohort; ข้อมูลจากการศึกษาบันทึกสุขภาพตามปกติมีจำกัด สำหรับการได้รับ phenytoin ความชุกของ MCM เพิ่มขึ้นจากข้อมูลการศึกษาแบบ cohort (5.4%, 95% CI 3.6 ถึง 8.1) และข้อมูลบันทึกสุขภาพตามปกติ (6.8%, 95% CI 0.1 ถึง 701.2) ความชุกของ MCM สูงกว่าในเด็กที่ได้รับ phenytoin เมื่อเปรียบเทียบกับเด็กที่เกิดจากผู้หญิงที่ไม่มีโรคลมชัก (RR 3.81, 95% CI 1.91 ถึง 7.57) และเด็กที่เกิดจากผู้หญิงที่เป็นโรคลมชักที่ไม่ได้รับการรักษา (RR 2.01. 95% CI 1.29 ถึง 3.12); ไม่มีข้อมูลจากการศึกษาบันทึกสุขภาพตามปกติ
ข้อมูลที่รวบรวมจากการศึกษาแบบ cohort บ่งชี้ว่ามีความเสี่ยง MCM เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญสำหรับเด็กที่สัมผัสยา lamotrigine เมื่อเปรียบเทียบกับเด็กที่เกิดจากผู้หญิงที่ไม่มีโรคลมชัก (RR 1.99, 95% CI 1.16 ถึง 3.39) โดยมีความแตกต่างของความเสี่ยง (RD) บ่งชี้ถึงความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้น 1% ของ MCM (RD 0.01. 95% CI 0.00 ถึง 0.03) สิ่งนี้ไม่ได้ถูกพบซ้ำเมื่อเปรียบเทียบกับเด็กของผู้หญิงที่เป็นโรคลมชักที่ไม่ได้รับการรักษา (RR 1.04, 95% CI 0.66 ถึง 1.63) ซึ่งมีเด็กที่ได้รับ lamotrigine กลุ่มที่ใหญ่ที่สุด (> 2700 คน) นอกจากนี้ ยังพบความแตกต่างที่ไม่มีนัยสำคัญทั้งเมื่อเปรียบเทียบกับเด็กของผู้หญิงที่ไม่มีโรคลมชัก (RR 1.19, 95% CI 0.86 ถึง 1.64) และเด็กที่เกิดจากผู้หญิงที่เป็นโรคลมชักที่ไม่ได้รับการรักษา (RR 1.00, 95% CI 0.79 ถึง 1.28) จากการศึกษาข้อมูลประจำ สำหรับการได้รับยา levetiracetam ข้อมูลที่รวบรวมไว้จะให้ risk ratios ที่คล้ายคลึงกันในสตรีที่ไม่มีโรคลมชักในการศึกษาแบบ cohort (RR 2.20, 95% CI 0.98 ถึง 4.93) และการศึกษาบันทึกสุขภาพตามปกติ (RR 0.67, 95% CI 0.17 ถึง 2.66) สิ่งนี้ได้รับการสนับสนุนจากผลลัพธ์แบบรวมจากทั้งการศึกษาแบบ cohort (RR 0.71, 95% CI 0.39 ถึง 1.28) และการศึกษาบันทึกสุขภาพตามปกติ (RR 0.82, 95% CI 0.39 ถึง 1.71) เมื่อทำการเปรียบเทียบกับลูกของสตรีที่เป็นโรคลมชักที่ไม่ได้รับการรักษา สำหรับ topiramate ความชุกของ MCM คือ 3.9% (95% CI 2.3 ถึง 6.5) จากข้อมูลการศึกษาแบบ cohort และ 4.1% (0.0 ถึง 27,050.1) จากการศึกษาบันทึกสุขภาพตามปกติ Risk ratios สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญสำหรับเด็กที่ได้รับยา topiramate เมื่อเปรียบเทียบกับเด็กของผู้หญิงที่ไม่มีโรคลมชักในการศึกษาแบบ cohort (RR 4.07, 95% CI 1.64 ถึง 10.14) แต่ไม่น้อยเมื่อเทียบกับเด็กของผู้หญิงที่เป็นโรคลมชักที่ไม่ได้รับการรักษา (RR 1.37) , 95% CI 0.57 ถึง 3.27); ขณะนี้มีข้อมูลเพียงเล็กน้อยจากการศึกษาบันทึกสุขภาพตามปกติ การได้รับยา topiramate ในครรภ์ยังสัมพันธ์กับ RR ที่สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับ ASM อื่นๆ สำหรับภาวะปากแหว่งเพดานโหว่ ข้อมูลสำหรับ ASM อื่นๆ ทั้งหมดมีจำกัดอย่างมาก
จากการออกแบบเชิงสังเกต การศึกษาทั้งหมดมีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดอคติบางอย่าง แต่อคติที่สังเกตได้จากการศึกษาการรวบรวมข้อมูลปฐมภูมิและการใช้บันทึกสุขภาพตามปกติในระดับทุติยภูมินั้นแตกต่างกัน และในบางส่วนเป็นการเสริมกัน อคติมีความสมดุลทั่วทั้ง ASM ที่ตรวจสอบ และไม่น่าเป็นไปได้ที่ผลลัพธ์ที่แตกต่างที่สังเกตได้ใน ASM จะได้รับการอธิบายโดยอคติเหล่านี้แต่เพียงอย่างเดียว
แปลโดย ศ.นพ. ภิเศก ลุมพิกานนท์ ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น 5 กันยายน 2023