Problématique de la revue
Quelle est la dose optimale d'asparaginase, un médicament clé dans le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë (LLA), pour assurer la meilleure survie possible tout en minimisant les toxicités liées à l'asparaginase ?
Contexte
La LLA (leucémie lymphoblastique aiguë) est un sous-type de cancer du sang qui résulte de la transformation maligne de globules blancs immatures d'origine lymphoïde. La LLA est le cancer le plus fréquent chez l'enfant. L'utilisation de l'asparaginase, un médicament anti-leucémique, a joué un rôle crucial dans l'avancement du traitement de la LLA infantile et a permis d'améliorer significativement le taux de survie au fil du temps. L'asparaginase est un pilier du traitement de la LLA. La préparation la plus utilisée est la PEG-asparaginase. Bien que les bénéfices de l'asparaginase soient élevés, le médicament a été associé à de nombreuses toxicités graves. Il n'y a jamais eu d'accord sur la dose optimale de PEG-asparaginase.
Comment avons-nous procédé ?
Nous avons recherché tous les essais actuellement disponibles dans la LLA de l'enfant qui comparaient différents traitements à la PEG-asparaginase. Nous avons examiné comment le nombre de doses de PEG-asparaginase affectait la survie et le risque de toxicités associées au traitement à l'asparaginase. Nous avons inclus trois essais dans la revue, qui comparaient trois traitements différents à base de PEG-asparaginase. Les essais présentant de nombreuses différences, il n'a pas été possible de les combiner dans une analyse globale, et nous avons résumé les essais séparément.
Qu’avons-nous trouvé ?
Les trois essais comprenaient les comparaisons suivantes :
(i) un traitement intermittent à la PEG-asparaginase (huit doses de PEG-asparaginase, 1000 UI/m 2 ) comparé à un traitement continu à la PEG-asparaginase (15 doses de PEG-asparaginase, 1000 UI/m 2 ) chez 631 enfants atteints de LLA sans risque élevé, âgés d'un an à 17.9 ans ;
(ii) traitement standard à faible risque avec PEG-asparaginase supplémentaire (six doses, 2500 UI/m 2 ) comparé à un traitement standard à faible risque (deux doses, 2500 UI/m 2 ) chez 1857 enfants âgés de un à neuf ans atteints d'une LLA standard à faible risque ; et
(iii) un sous-type de PEG-asparaginase appelé calaspargase (11 doses, 2500 UI/m 2 ) comparé à la PEG-asparaginase (16 doses, 2500 UI/m 2 ) chez 239 personnes atteintes de LLA à risque standard ou élevé, âgées de 1 à 21 ans.
Principaux résultats
Nous n'avons pas pu tirer de conclusions claires car nous n'avons pas pu combiner les résultats des études dans des analyses. Cependant, les trois études ont montré qu'il y avait probablement peu ou pas de différence dans les estimations de survie lorsque les différents traitements PEG-asparaginase étaient comparés. Deux études ont montré qu'il y avait probablement un risque accru de toxicité globale et de pancréatite chez les personnes recevant le traitement le plus intensif à l'asparaginase.
Limites des données probantes
Nous n'avons qu'une confiance limitée ou modérée dans les données probantes, car les décès et les effets secondaires toxiques étaient rares, de sorte que les résultats étaient incertains. Aucun des essais inclus ne présentait de limites importantes au niveau de la conception, ce qui signifie que les essais ont été menés d'une manière qui n'a probablement pas faussé les résultats.
Ces données probantes sont-elles à jour ?
Les données probantes sont à jour jusqu'en novembre 2021.
Nous n'avons pas été en mesure de réaliser une Méta-analyse en réseau, et n'avons pas pu tirer de conclusions claires car il n'a pas été possible de classer les interventions. Dans l'ensemble, nous avons constaté que les différents nombres de doses de PEG-asparaginase entraînent probablement peu ou pas de différence en termes de survie sans événement dans toutes les études. Dans deux études, nous avons constaté qu'un plus grand nombre de doses de PEG-asparaginase augmente probablement la pancréatite et les toxicités associées à l'asparaginase.
L'asparaginase a joué un rôle crucial dans l'amélioration de la survie des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë (LLA), qui est le cancer le plus fréquent chez les enfants. Les taux de survie ont régulièrement augmenté au cours des décennies qui ont suivi l'introduction de l'asparaginase dans le traitement de la LLA, et les taux de survie globaux atteignent 90 % avec les meilleurs protocoles contemporains. Actuellement, la L-asparaginase native polyéthylène glycolée (PEG-asparaginase) dérivée d' Escherichia coli est la préparation d'asparaginase de première intention. Outre ses bénéfices cliniques, le PEG-asparaginase est bien connu pour ses toxicités sévères. Les cliniciens ne sont jamais parvenus à un accord sur la dose optimale, la durée du traitement et la fréquence d'administration.
Objectif principal
Évaluer l'effet du nombre de doses de PEG-asparaginase sur la survie et la rechute chez les enfants et les adolescents atteints de LLA.
Objectifs secondaires
Évaluer l'association entre le nombre de doses de PEG-asparaginase et les toxicités associées à l'asparaginase (hypersensibilité, thromboembolie, pancréatite et ostéonécrose).
Entreprendre une Méta-analyse en réseau au niveau de la dose afin de générer des classements du nombre de doses de PEG-asparaginase utilisées dans le traitement de la LLA, en fonction de leurs bénéfices (survie et rechute) et de leurs risques (toxicité).
Nous avons effectué des recherches dans les bases de données CENTRAL, PubMed, Embase, Web of Science et dans trois registres d'essais en novembre 2021, ainsi que des vérifications de références, des recherches de citations et des contacts avec les auteurs des études pour identifier des études supplémentaires.
Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés (ECR) comparant différents schémas thérapeutiques à base de PEG-asparaginase chez des enfants et des adolescents (< 18 ans) atteints de LLA en première intention et traités par une chimiothérapie polyvalente incluant le PEG-asparaginase.
À l'aide d'un formulaire de collecte de données standardisé, deux auteurs de la revue ont indépendamment examiné et sélectionné les études, extrait les données, évalué le risque de biais pour chaque critère de jugement à l'aide d'un outil standardisé (RoB 2.0) et évalué le niveau de confiance des données probantes pour chaque critère de jugement à l'aide de l'approche GRADE. Les critères de jugement principaux étaient la survie globale, la survie sans événement et la rechute de la leucémie. Les critères de jugement secondaires comprenaient les toxicités associées à l'asparaginase (hypersensibilité, thromboembolie, pancréatite, syndrome d'obstruction sinusoïdale et ostéonécrose, ainsi que la toxicité globale associée à l'asparaginase).
Nous avons mené la revue et réalisé les interventions en santé conformément aux directives du Manuel Cochrane pour les revues systématiques des interventions en santé .
Nous avons inclus trois ECR dans la revue et identifié quatre autres revues en cours. Nous avons jugé que les critères de jugement de deux ECR présentaient un faible risque de biais dans tous les domaines du risque de biais Cochrane (RoB 2). Nous avons estimé que l'étude restante présentait des risques de biais. En raison de problèmes d'imprécision, nous avons classé tous les critères de jugement comme ayant des données probantes d’un niveau de confiance faible à modéré.
Une étude a comparé le traitement intermittent par PEG-asparaginase (huit doses de PEG-asparaginase, 1000 UI/m 2 , administration intramusculaire (IM)) par rapport au traitement continu par PEG-asparaginase (15 doses de PEG-asparaginase, 1000 UI/m 2 , IM) chez 625 participants atteints de LLA sans risque élevé et âgés de 1.0 à 17.9 ans. Nous avons constaté que le traitement avec huit doses entraîne probablement peu ou pas de différence en termes de survie sans événement par rapport au traitement avec 15 doses (RR 1.01, IC à 95 % 0.97 à 1.06 ; données probantes d’un niveau de confiance modéré). Comparé à un traitement de 15 doses, un traitement de huit doses pourrait soit ne pas entraîner de différence, soit entraîner une légère réduction de l'hypersensibilité (RR 0.64, IC à 95 % 0.21 à 1.93 ; données probantes d’un niveau de confiance faible), de la thromboembolie (RR 0.55, IC à 95 % 0.22 à 1.36 ; données probantes d’un niveau de confiance faible) ou de l'ostéonécrose (RR 0.68, IC à 95 % 0.35 à 1.32 ; données probantes d’un niveau de confiance faible). En outre, nous avons constaté que le traitement par huit doses réduit probablement la pancréatite (RR 0.31, IC à 95 % 0.12 à 0.75 ; données probantes d’un niveau de confiance modéré) et la toxicité associée à l'asparaginase (RR 0.53, IC à 95 % 0.35 à 0.78 ; données probantes d’un niveau de confiance modéré) par rapport au traitement par 15 doses.
Une étude a comparé le traitement standard à faible risque avec PEG-asparaginase supplémentaire (six doses, 2500 UI/m 2 , IM) au traitement standard à faible risque (deux doses, 2500 UI/m 2 , IM) chez 1857 participants âgés de un à neuf ans atteints d'une LLA standard à faible risque. Nous avons constaté que, par rapport à un traitement à deux doses, un traitement à six doses entraîne probablement peu ou pas de différence en termes de survie globale (RR 0.99, IC à 95 % 0.98 à 1.00 ; données probantes d’un niveau de confiance modéré) et de survie sans événement (RR 1.01, IC à 95 % 0.99 à 1.04 ; données probantes d’un niveau de confiance modéré), et pourrait soit ne pas entraîner de différence, soit entraîner une légère augmentation de l'ostéonécrose (RR 0.65, IC à 95 % 0.91 à 3.00 ; données probantes d’un niveau de confiance faible). En outre, nous avons constaté que le traitement par six doses augmente probablement l'hypersensibilité (RR 12.05, IC à 95 % 5.27 à 27.58 ; données probantes d’un niveau de confiance modéré), la pancréatite (RR 4.84, IC à 95 % 2.15 à 10.85 ; données probantes d’un niveau de confiance modéré) et la toxicité associée à l'asparaginase (RR 4.49, IC à 95 % 3.05 à 6.59 ; données probantes d’un niveau de confiance modéré) par rapport à un traitement par deux doses.
Un essai a comparé la calaspargase (11 doses, 2500 UI/m 2 , par voie intraveineuse (IV)) par rapport à la PEG-asparaginase (16 doses, 2500 UI/m2 , par voie IV) chez 239 participants âgés de 1 à 21 ans atteints de LLA et de lymphome lymphoblastique à risque standard ou élevé. Nous avons constaté que le traitement par 11 doses de calaspargase entraîne probablement peu ou pas de différence en termes de survie sans événement par rapport au traitement par 16 doses de PEG-asparaginase (RR 1.06, IC à 95 % 0.97 à 1.16 ; données probantes d’un niveau de confiance modéré). Cependant, le traitement par 11 doses de calaspargase réduit probablement la rechute leucémique par rapport au traitement par 16 doses de PEG-asparaginase (RR 0.32, IC à 95 % 0.12 à 0.83 ; données probantes d’un niveau de confiance modéré). En outre, nous avons constaté que le traitement par 11 doses de calaspargase soit ne peut pas entraîner de différence, soit entraîne une légère réduction des cas d'hypersensibilité (RR 1.17, IC à 95 % 0.64 à 2.13 ; données probantes d’un niveau de confiance faible), de pancréatite (RR 0.85, IC à 95 % 0.47 à 1.52 ; données probantes d’un niveau de confiance faible), de thromboembolie (RR 0.83, IC à 95 % 0.48 à 1.42 ; données probantes d’un niveau de confiance faible), ostéonécrose (RR 0.63, IC à 95 % 0.15 à 2.56 ; données probantes d’un niveau de confiance faible) et toxicité associée à l'asparaginase (RR 1.00, IC à 95 % 0.71 à 1.40 ; données probantes d’un niveau de confiance faible) par rapport au traitement par 16 doses de PEG-asparaginase.
Post-édition effectuée par Farah Noureddine et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d'origine ? Merci d'adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr