سوال مطالعه مروری
آیا فلووکسامین (fluvoxamine) یک درمان موثر برای افراد مبتلا به کووید-19 محسوب می‌شود و اینکه عوارض ناخواسته‌ای را ایجاد می‌کند؟
پیام‌های کلیدی
مشخص نیست که مصرف فلووکسامین یک درمان موثر برای کووید-19 در افراد مبتلا به کووید-19 خفیف تا متوسط برشمرده می‌شود یا خیر، به این دلیل که در حال حاضر تحقیقات کافی برای تصمیم‌گیری قطعی در این زمینه در دسترس نیست.
پنج مطالعه در حال انجام را یافتیم که در حال حاضر فلووکسامین را به عنوان یک درمان احتمالی برای مدیریت بالینی کووید-19 بررسی می‌کنند، و دو مطالعه دیگر که به اطلاعات بیشتری از آنها نیاز داریم. اگر نتایج آنها نتیجه‌گیری‌های ما را تغییر دهند، این مرور را به‌روز خواهیم کرد.
فلووکسامین چیست؟
فلووکسامین نوعی دارو است که به عنوان مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین (selective serotonin reuptake inhibitor; SSRI) شناخته می‌شود، و به شکل قرص موجود است. تحقیقات اخیر نشان داده که فلووکسامین ممکن است بر کووید-19 تاثیر بگذارد. به موازات مبارزه سیستم ایمنی با ویروس، ریه‌ها و مجاری تنفسی ملتهب شده و تنفس دچار مشکل می‌شود. فلووکسامین می‌تواند به کاهش این التهاب کمک کند، و به‌طور بالقوه خطر پیشرفت بیماری به سوی کووید-19 شدید و نشانه‌های ریوی مرتبط با آن را از طریق اثرات ضد-التهابی و ضد-ویروسی احتمالی خود کاهش دهد. ما می‌دانیم که اکثر افراد هنگامی که فلووکسامین به عنوان یک داروی ضد-افسردگی مصرف می‌شود، دچار هیچ عارضه جانبی جدی نمی‌شوند. با این حال، برخی ممکن است دچار عوارض جانبی شایع زیر، به ویژه هنگام شروع تجویز دارو، شوند: حالت تهوع، اضطراب یا بی‌قراری، بی‌خوابی، یا اسهال، و در موارد نادر، افکار خودکشی.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما می‌خواستیم بدانیم که تجویز آنتی‌بیوتیک‌ها منجر به کاهش مرگ‌ومیر، شدت بیماری، و طول دوره ابتلا به عفونت در افراد مبتلا به کووید-19 می‌شود یا خیر، آیا بر کیفیت زندگی بیمار تاثیر می‌گذارد یا باعث بروز عوارض ناخواسته‌ای خواهد شد یا خیر. مطالعاتی را وارد کردیم که به مقایسه فلووکسامین با دارونما (placebo) (درمان ساختگی)، عدم-درمان، مراقبت معمول، یا درمان‌هایی برای کووید-19 پرداختند که عملکرد آنها تا حدی شناخته شده، مانند رمدسیویر (remdesivir) یا دگزامتازون (dexamethasone). درمان‌هایی را که می‌دانیم برای کووید-19 اثربخش نیستند، مانند هیدروکسی‌کلروکین (hydroxychloroquine)، یا داروهایی که تاثیر ناشناخته‌ای بر این بیماری بر جای می‌گذارند، حذف کردیم.
اثرات مصرف فلووکسامین را بر بزرگسالان مبتلا به کووید-19 از نظر موارد زیر ارزیابی کردیم:
• تعداد افرادی که فوت می‌کنند؛
• نیاز افراد مبتلا به دریافت درمان در بیمارستان؛
• بهتر شدن یا بدتر شدن نشانه‌های کووید-19 در بیماران؛
• تاثیرات ناخواسته؛
• کیفیت زندگی؛
• و اینکه هنگام مصرف این دارو خطر خودکشی یا اقدام به خودکشی وجود دارد یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
به دنبال یافتن مطالعاتی بودیم که مصرف فلووکسامین را برای درمان بزرگسالان مبتلا به کووید-19 در بیمارستان یا به صورت سرپایی بررسی کردند. نتایج این مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اطمینان خود را نسبت به این شواهد، بر اساس معیارهای رایجی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
دو مطالعه را یافتیم که فلووکسامین را به عنوان درمان اولیه برای کووید-19 خفیف در 1649 فرد خود-ایزوله شده در منزل (بیماران سرپایی) بررسی کردند. همه مطالعات فلووکسامین را با دارونما (placebo) همراه با مراقبت استاندارد مقایسه کردند. در مطالعات از دوره‌های مختلف درمان (10 یا 15 روز) استفاده شد.
دو مطالعه در انتظار طبقه‌بندی و پنج مطالعه در حال انجام را شناسایی کردیم. هیچ مطالعه‌ای را نیافتیم که تاثیر فلووکسامین را بر بیماران مبتلا به کووید-19 در بیمارستان بررسی کرده باشد.
نتایج اصلی
• فلووکسامین در مقایسه با دارونما ممکن است تعداد افرادی را که در 28 روز پس از شروع درمان فوت می‌کنند، اندکی کاهش دهد (2 مطالعه، 1649 نفر).
• فلووکسامین در مقایسه با دارونما ممکن است تعداد افرادی را که در بیمارستان بستری می‌شوند یا پیش از بستری شدن در بیمارستان فوت می‌کنند، کاهش دهد (2 مطالعه، 1649 نفر).
• تعداد حوادث ناخواسته (جدی) به وضوح بین درمان با فلووکسامین و دارونما تفاوتی نداشت (2 مطالعه، 1649 نفر).
• هیچ یک از مطالعات در مورد کیفیت زندگی، زمان سپری شده تا رفع همه نشانه‌های اولیه، یا اقدام به خودکشی، گزارشی را ارائه ندادند.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
نمی‌توانیم به شواهد فعلی برای مصرف فلووکسامین در درمان افراد مبتلا به کووید-19 اطمینان داشته باشیم، عمدتا به دلیل کمبود مطالعاتی که در حال حاضر در دسترس هستند و برخی نواقص در طراحی مطالعه. برای پر کردن این شکاف موجود در شواهد، به جست‌وجوی مطالعات جدید ادامه خواهیم داد.
همچنین مهم است که اثرات دارویی را مانند فلووکسامین بر long-Covid بشناسیم. در حال حاضر منتظر هستیم تا نتایج تحقیقات انجام شده در این مورد در آینده نزدیک در دسترس قرار گیرند.
متاسفانه، مطالعات موجود روی کودکان و بزرگسالان جوان، زنانی که در حال برنامه‌ریزی یا تلاش برای باردار شدن هستند، زنان باردار یا شیرده، بزرگسالان مسن، یا افرادی که سیستم ایمنی ضعیف دارند (افراد دچار نقص ایمنی)، متمرکز نبودند. به همین ترتیب، هیچ اطلاعاتی در دسترس نبود که زنان بیشتر از درمان با فلووکسامین بهره می‌برند یا مردان.
تاریخ جست‌وجو
شواهد تا فوریه 2022 به‌روز است.
بر اساس شواهدی با قطعیت پائین، فلووکسامین ممکن است مورتالیتی به هر علتی را در روز 28 اندکی کاهش دهد، و می‌تواند خطر بستری شدن در بیمارستان یا مرگ‌ومیر را در بیماران سرپایی مبتلا به کووید-19 خفیف کاهش دهد. با این حال، در مورد تاثیر فلووکسامین بر عوارض جانبی جدی یا هر گونه عوارض جانبی بسیار نامطمئن هستیم.
با اعمال رویکرد پویا (living approach) برای این مرور، جست‌وجوی خود را مرتبا به‌روز کرده و کارآزمایی‌های واجد شرایط را برای پر کردن این شکاف موجود در شواهد وارد خواهیم کرد.
فلووکسامین (fluvoxamine) یک مهارکننده انتخابی بازجذب سروتونین (selective serotonin reuptake inhibitor; SSRI) است که برای درمان افسردگی، اختلال وسواسی-اجباری (obsessive–compulsive disorder)، و انواع اختلالات اضطرابی تائید شده است؛ این دارو به صورت خوراکی در دسترس قرار دارد. فلووکسامین برای درمان عفونت‌ها مجوز تجویز ندارد و تائید نشده، اما در درمان اولیه افراد مبتلا به کووید-19 خفیف تا متوسط استفاده شده است. از آنجایی که فقط تعداد محدودی درمان موثر برای افراد مبتلا به کووید-19 در جامعه وجود دارد، درک کامل شواهد موجود در مورد اثربخشی و بی‌خطری (safety) فلووکسامین به عنوان یک درمان ضد-التهابی و ضد-ویروسی احتمالی برای کووید-19، بر اساس کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs)، مورد نیاز است.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری فلووکسامین علاوه بر مراقبت‌های استاندارد، در مقایسه با مراقبت‌های استاندارد (به‌تنهایی یا با دارونما (placebo))، یا هر مقایسه‌کننده فعال دارویی دیگر با اثربخشی اثبات‌شده برای درمان بیماران سرپایی و بستری مبتلا به کووید-19.
به منظور یافتن مطالعات کامل‌شده و در حال انجام، پایگاه ثبت مطالعات کووید-19 کاکرین (شامل پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین؛ MEDLINE؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov؛ WHO ICTRP؛ medRxiv)، Web of Science، و منابع علمی جهانی COVID-19 در WHO را تا 1 فوریه 2022 جست‌وجو کردیم.
RCTهایی را وارد کردیم که فلووکسامین را همراه با مراقبت استاندارد (همچنین شامل عدم-مداخله)، با مراقبت استاندارد (به‌تنهایی یا با دارونما)، یا هر مقایسه‌کننده دارویی فعال دیگر با اثربخشی اثبات‌شده در کارآزمایی‌های بالینی برای درمان افراد مبتلا به کووید-19 تائید شده، صرف‌نظر از شدت بیماری، هم در بیماران بستری و هم در بیماران سرپایی، مقایسه کردند. مداخلات هم‌زمان می‌بایست در هر دو بازوی مطالعه یکسان بودند. مطالعات مقایسه‌کننده فلووکسامین را در برابر دیگر مداخلات دارویی که اثربخشی اثبات‌شده‌ای نداشتند، حذف کردیم.
با استفاده از ابزار Cochrane Risk of Bias 2 برای RCTها، به ارزیابی خطر سوگیری (bias) پیامدهای اولیه پرداختیم. از روش درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی قطعیت شواهد برای درمان افراد مبتلا به کووید-19 بدون علامت تا شدید برای پیامدهای اولیه، از جمله مورتالیتی، وخامت وضعیت بالینی، بهبودی بالینی، کیفیت زندگی، عوارض جانبی جدی، عوارض جانبی با هر درجه، و خودکشی یا تلاش برای خودکشی، استفاده کردیم.
دو مطالعه تکمیل‌شده را با مجموع 1649 شرکت‌کننده علامت‌دار شناسایی کردیم. یک مطالعه در ایالات متحده آمریکا (با 152 شرکت‌کننده، 80 و 72 شرکت‌کننده در هر بازوی مطالعه) و مطالعه دیگر در برزیل (با 1497 شرکت‌کننده در معرض خطر بالا برای پیشرفت وضعیت بالینی به سوی بیماری شدید، 741 و 756 شرکت‌کننده در هر بازوی مطالعه) میان بیماران سرپایی مبتلا به کووید-19 خفیف انجام شدند. هر دو مطالعه کارآزمایی‌های دوسو-کور و کنترل‌شده با دارونما بودند که برای شرکت‌کنندگان فلووکسامین با دوز 100 میلی‌گرم دو یا سه بار در روز به مدت حداکثر 15 روز تجویز شد.
پنج مطالعه در حال انجام و دو مطالعه در انتظار طبقه‌بندی (به دلیل مشکلات ترجمه، و به دلیل داده‌های منتشر شده غیر-قابل بازیابی) را شناسایی کردیم. هیچ مطالعه منتشر شده‌ای را نیافتیم که فلووکسامین را با دیگر مداخلات دارویی دارای اثربخشی اثبات‌شده مقایسه کند.
هر دو مطالعه با خطر بالای سوگیری مواجه بودند.
فلووکسامین برای درمان کووید-19 در بیماران بستری
هیچ مطالعه تکمیل‌شده‌ای را در بیماران بستری شناسایی نکردیم.
فلووکسامین برای درمان کووید-19 در بیماران سرپایی
مصرف فلووکسامین علاوه بر مراقبت‌های استاندارد ممکن است میزان مورتالیتی به هر علتی را در روز 28 اندکی کاهش دهد (RR: 0.69؛ 95% CI؛ 0.38 تا 1.27؛ تفاوت خطر (RD) 9 در 1000؛ 2 مطالعه، 1649 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین)، و ممکن است به کاهش بدتر شدن وضعیت بالینی بیمار منجر شود که به صورت بستری در بیمارستان به هر علتی یا فوت بیمار پیش از پذیرش در بیمارستان تعریف شد (RR: 0.55؛ 95% CI؛ 0.16 تا 1.89؛ RD؛ 57 در هر 1000؛ 2 مطالعه، 1649 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین). در مورد تاثیر فلووکسامین بر عوارض جانبی جدی (RR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.15 تا 2.03، RD؛ 54 در هر 1000، 2 مطالعه، 1649 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین) یا عوارض جانبی با هر درجه‌ای (RR: 1.06؛ 95% CI؛ 0.82 تا 1.37؛ RD؛ 7 در 1000؛ 2 مطالعه، 1649 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) بسیار نامطمئن هستیم.
هیچ یک از مطالعات در مورد برطرف شدن نشانه‌های بیماری (بهبودی بالینی)، کیفیت زندگی یا اقدام به خودکشی/خودکشی گزارشی را ارائه نکردند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.