چرا بهبود تشخیص مقاومت دارویی سل مهم است؟
تست‌های سل، مانند Xpert MTB/RIF؛ Xpert MTB/RIF Ultra و Truenat، فقط مقاومت بیمار را به ریفامپیسین (rifampicin) تشخیص می‌دهند، اما اطلاعاتی را در مورد مقاومت به دیگر داروهای مورد استفاده برای درمان سل ارائه نمی‌دهند. این اطلاعات برای شروع سریع درمان موثر مورد نیاز است.
عدم تشخیص مقاومت دارویی سل در صورت وجود (منفی کاذب، FN) ممکن است منجر به بیماری شدید و مرگ‌ومیر شود. تشخیص نادرست مقاومت دارویی سل (مثبت کاذب، FP) ممکن است منجر به انگ اجتماعی و درمان طولانی و غیر-ضروری با داروهای کمتر موثر شود که عوارض جانبی بیشتری دارند.
هدف از انجام این مرور چیست؟
Xpert MTB/XDR برای تشخیص سل ریوی و مقاومت به داروها (یعنی ایزونیازید (isoniazid)، فلوروکینولون‌ها (fluoroquinolones)، اتیونامید (ethionamide)، و آمیکاسین (amikacin)) در بزرگسالان چقدر دقیق است؟
در این مرور چه موضوعی بررسی شد؟
Xpert MTB/XDR یک تست سریع برای تشخیص سل و مقاومت دارویی در یک تست است، که برای آزمایشگاه‌هایی که به مهارت‌ها و زیر-ساخت‌های پیشرفته نیاز ندارند، مناسب خواهد بود. دقت Xpert MTB/XDR را در برابر سه استاندارد مرجع ارزیابی کردیم.
نتایج اصلی این مرور چه هستند؟
دو مطالعه چند-مرکزی را شناسایی کردیم که روی شش گروه کوهورت جداگانه (گروه‌هایی از شرکت‌کنندگان مطالعه)، 1228 شرکت‌کننده برای تشخیص سل ریوی و 1141 شرکت‌کننده برای تشخیص مقاومت دارویی، گزارش دادند.
برای تشخیص سل ریوی، دو مطالعه را وارد کردیم (یک مطالعه در مورد دو گروه کوهورت جداگانه گزارش داد). یک خلاصه کلی را از دقت Xpert MTB/XDR تعیین نکردیم.
اگر قرار باشد Xpert MTB/XDR در 1000 فرد مشکوک به سل که 100 نفر از آنها مبتلا به سل هستند، استفاده شود:
- تخمین زده می‌شود که 98 تا 99 نفر یک نتیجه Xpert MTB/XDR نشان‌دهنده سل داشته باشند: از این تعداد 1 تا 2 نفر (1%) سل ندارند (FP)؛ و 203 تا 900 نفر نتیجه‌ای دارند که نشان‌دهنده عدم وجود سل است: از این تعداد 0 تا 697 نفر (0% تا 77%) مبتلا به سل هستند (FN).
تشخیص مقاومت به دارو
از 1000 نفری که توسط Xpert MTB/XDR دارای سل شناسایی شدند:
- جایی که 50 نفر مقاومت به ایزونیازید دارند، تخمین زده می‌شود که 61 نفر دارای یک نتیجه Xpert MTB/XDR هستند که حاکی از مقاومت به ایزونیازید است: از این تعداد، 14/61 نفر (23%) مقاومت به ایزونیازید ندارند (FP)؛ و 939 نفر (از 1000 نفر) نتیجه Xpert MTB/XDR داشتند که حاکی از عدم وجود مقاومت به ایزونیازید است: از این تعداد، 3/939 (0%) مقاومت به ایزونیازید دارند (FN)؛
- جایی که 50 نفر مقاومت به ایزونیازید دارند، 61 نفر (از 1000 نفر) دارای یک نتیجه Xpert MTB/XDR هستند که نشان‌دهنده مقاومت به ایزونیازید است: از این تعداد، 14/61 نفر (23%) مقاومت به ایزونیازید ندارند (FP)؛ و 939 نفر (از 1000 نفر) نتیجه‌ای را نشان دادند که حاکی از عدم وجود مقاومت به ایزونیازید است: از این تعداد، 3/939 (0%) مقاومت به ایزونیازید دارند (FN)؛
- جایی که 50 نفر مقاومت به فلوروکینولون دارند، 66 نفر دارای یک نتیجه Xpert MTB/XDR هستند که نشان‌دهنده مقاومت به فلوروکینولون است: از این تعداد، 19/66 نفر (29%) مقاومت به فلوروکینولون ندارند (FP)؛ و 934 نفر نتیجه‌ای را نشان دادند که حاکی از عدم وجود مقاومت به فلوروکینولون است: از این تعداد، 3/934 (0%) مقاومت به فلوروکینولون دارند (FN)؛
- جایی که 300 نفر مقاومت به اتیونامید دارند، 296 نفر دارای یک نتیجه Xpert MTB/XDR هستند که نشان‌دهنده مقاومت به اتیونامید است: از این تعداد، 2/296 نفر (1%) مقاومت به اتیونامید ندارند (FP)؛ و 704 نفر نتیجه‌ای را نشان دادند که حاکی از عدم وجود مقاومت به اتیونامید است: از این تعداد، 6/704 نفر (1%) مقاومت به اتیونامید دارند (FN)؛
- جایی که 135 نفر مقاومت به آمیکاسین دارند، 126 نفر دارای یک نتیجه Xpert MTB/XDR هستند که نشان‌دهنده مقاومت به آمیکاسین است: از این تعداد، 10/126 نفر (8%) مقاومت به آمیکاسین ندارند (FP)؛ و 874 نفر نتیجه‌ای را نشان دادند که حاکی از عدم وجود مقاومت به آمیکاسین است: از این تعداد، 19/874 (2%) مقاومت به آمیکاسین دارند (FN).
نتایج مطالعات این مرور تا چه اندازه قابل اعتماد هستند؟
برای تشخیص سل ریوی، نتایج قابل اعتماد نبودند زیرا حدود 90% از شرکت‌کنندگان به دلیل نحوه انتخاب افراد برای شرکت در مطالعات، سل ریوی شناسایی‌شده توسط Xpert داشتند. برای تشخیص مقاومت دارویی، به نتایج مطمئن بودیم، به جز نتایج مربوط به تشخیص مقاومت به اتیونامید، چرا که در آن استانداردهای مرجع ایده‌آل نبود.
نتایج این مرور برای چه کسانی کاربرد دارد؟
افراد مشکوک به ابتلا به سل ریوی و مقاومت دارویی در برابر سل که در کشورهایی با بار (burden) بالای مقاومت دارویی در برابر سل زندگی می‌کنند.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
جست‌وجو برای شناسایی مطالعات را تا 23 سپتامبر 2021 انجام دادیم. جست‌وجوها را به سال 2015 به بعد محدود کردیم زیرا Xpert MTB/XDR در جولای 2020 راه‌اندازی شد.
یافته‌های مرور نشان می‌دهد که در افرادی که توسط Xpert MTB/XDR به عنوان سل مثبت تشخیص داده می‌شوند، Xpert MTB/XDR نتایج دقیقی را برای تشخیص مقاومت به ایزونیازید و فلوروکینولون ارائه کرده و می‌تواند به انتخاب یک رژیم درمانی بهینه کمک کند. با توجه به اینکه Xpert MTB/XDR تعداد محدودی را از انواع مقاومت در ژن‌های خاص هدف قرار می‌دهد، این تست ممکن است در شرایط و محیط‌های مختلف عملکرد متفاوتی داشته باشد. یافته‌های این مرور باید با احتیاط تفسیر شوند. حساسیت برای تشخیص مقاومت به اتیونامید فقط بر اساس تشخیص Xpert MTB/XDR جهش در ناحیه پروموتر inhA صورت گرفت که یک محدودیت شناخته شده است. خطر بالای سوگیری، اعتماد ما را به دقت Xpert MTB/XDR برای تشخیص سل ریوی محدود می‌کند.
تاثیر Xpert MTB/XDR به توانایی آن در تشخیص سل (که برای DST الزامی است)، شیوع مقاومت به یک داروی معین، زیر-ساخت‌های مراقبت سلامت و دسترسی به دیگر تست‌ها بستگی دارد.
End TB Strategy سازمان جهانی بهداشت (WHO) بر دسترسی جهانی به تست حساسیت دارویی (drug susceptibility testing; DST) تاکید می‌کند. DST تعیین می‌کند که باکتری مایکوباکتریوم توبرکلوزیس (Mycobacterium tuberculosis) نسبت به داروها حساس و مستعد هستند یا مقاوم. Xpert MTB/XDR یک تست سریع تقویت اسید نوکلئیک برای تشخیص سل و مقاومت دارویی در یک تست مناسب برای استفاده در آزمایشگاه‌های محیطی و سطح متوسط است. در نمونه‌هایی که سل توسط Xpert MTB/XDR شناسایی می‌شود، روش مذکور می‌تواند مقاومت به ایزونیازید (isoniazid)، فلوروکینولون‌ها (fluoroquinolones)، اتیونامید (ethionamide) و آمیکاسین (amikacin) را نیز تشخیص دهد.
ارزیابی دقت تشخیصی Xpert MTB/XDR برای سل ریوی در افراد مبتلا به سل ریوی احتمالی (دارای علائم و نشانه‌هایی حاکی از حضور سل، از جمله سرفه، تب، کاهش وزن، تعریق شبانه).
ارزیابی دقت تشخیصی Xpert MTB/XDR برای بررسی مقاومت به ایزونیازید، فلوروکینولون‌ها، اتیونامید و آمیکاسین در افراد مبتلا به سل که توسط Xpert MTB/XDR شناسایی شدند، صرف‌نظر از وجود مقاومت به ریفامپیسین (rifampicin) (که وضعیت مقاومت به ریفامپیسین شناخته شده بود یا خیر) و مقاومت شناخته‌شده به ریفامپیسین.
چندین بانک اطلاعاتی را تا 23 سپتامبر 2021 جست‌وجو کردیم. جست‌وجوها را به سال 2015 به بعد محدود کردیم زیرا Xpert MTB/XDR در سال 2020 راه‌اندازی شد.
مطالعات دقت تشخیصی با استفاده از خلط در بزرگسالان مشکوک یا تائید شده ابتلا به سل ریوی. استانداردهای مرجع عبارت بودند از کشت (تشخیص سل ریوی)؛ DST فنوتیپیک (phenotypic DST; pDST)؛ DST ژنوتیپیک (genotypic DST; gDST)؛ ترکیبی (pDST و gDST) (تشخیص مقاومت دارویی).
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم گزارش‌های مربوط به واجد شرایط بودن کارآزمایی‌ها را مرور کرده و داده‌ها را با استفاده از یک فرم استاندارد شده استخراج کردند. برای مطالعات چند-مرکزی، تنوع در نوع و فراوانی جهش‌های مرتبط با مقاومت را به یک داروی معین در مراکز مختلف پیش‌بینی کرده و هر مرکز را به عنوان یک گروه کوهورت مستقل مطالعه برای ارزیابی و آنالیز کیفیت در نظر گرفتیم. کیفیت روش‌شناسی مطالعه را با QUADAS-2 ارزیابی کرده و خطر سوگیری (bias) را به طور جداگانه برای شرایط هدف و استاندارد مرجع قضاوت کردیم. برای تشخیص سل ریوی، به دلیل ناهمگونی در ویژگی‌های شرکت‌کننده و تخمین‌های ویژگی مشاهده‌شده، طیفی را از تخمین‌های حساسیت و ویژگی گزارش کرده و متاآنالیز را انجام ندادیم. برای تشخیص مقاومت دارویی، متاآنالیزها را بر اساس استاندارد مرجع با استفاده از مدل‌های اثرات-تصادفی دو-متغیره انجام دادیم. با استفاده از رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE)، قطعیت شواهد مربوط به دقت Xpert MTB/XDR را برای تشخیص مقاومت به ایزونیازید و فلوروکینولون‌ها در افراد بدون توجه به مقاومت به ریفامپیسین و نسبت به اتیونامید و آمیکاسین در افراد دارای مقاومت شناخته‌شده به ریفامپیسین ارزیابی کردیم که منعکس‌کننده موقعیت‌های دنیای واقعی است. از pDST استفاده کردیم، به جز مقاومت به اتیونامید که در آن gDST را استاندارد مرجع بهتری در نظر گرفتیم.
دو مطالعه چند-مرکزی را از کشورهایی با بار (burden) بالای سل مقاوم به چند دارو/مقاوم به ریفامپیسین، با گزارش شش گروه مطالعه کوهورت مستقل، شامل 1228 شرکت‌کننده برای تشخیص سل ریوی و 1141 شرکت‌کننده برای تشخیص مقاومت دارویی، وارد کردیم. نسبتی از شرکت‌کنندگان دارای مقاومت به ریفامپیسین در دو مطالعه 47.9% و 80.9% بود. برای تشخیص سل، خطر بالای سوگیری برای انتخاب بیمار به دلیل روش ثبت‌نام انتخابی وجود داشت. برای تشخیص مقاومت به اتیونامید، خطر بالای سوگیری را برای استاندارد مرجع، هم pDST و هم gDST ارزیابی کردیم، اگرچه gDST را استاندارد مرجع بهتری در نظر گرفتیم.
تشخیص سل ریوی
- محدوده حساسیت Xpert MTB/XDR معادل 98.3% (96.1 تا 99.5) تا 98.9% (96.2 تا 99.9) و محدوده ویژگی معادل 22.5% (14.3 تا 32.6) تا 100.0% (86.3 تا 100.0) بود؛ میانه (median) شیوع سل ریوی 91.3% (دامنه بین-چارکی: 89.3% تا 91.8%)، (2 مطالعه؛ 1 مطالعه با گزارش 2 گروه کوهورت، 1228 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین، حساسیت و ویژگی).
تشخیص مقاومت به دارو
افراد بدون توجه به مقاومت به ریفامپیسین
- مقاومت به ایزونیازید: خلاصه حساسیت و ویژگی Xpert MTB/XDR؛ (95% فاصله اطمینان (CI)) معادل %94.2 (87.5 تا 97.4) و 98.5% (92.6 تا 99.7) در مقابل pDST، (6 گروه کوهورت، 1083 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت متوسط، حساسیت و ویژگی) بود.
- مقاومت به فلوروکینولون: خلاصه حساسیت و ویژگی Xpert MTB/XDR معادل 93.2% (88.1 تا 96.2) و 98.0% (90.8 تا 99.6) در مقابل pDST، (6 گروه کوهورت، 1021 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بالا، حساسیت؛ شواهد با قطعیت متوسط، ویژگی).
افراد دارای مقاومت شناخته‌شده به ریفامپیسین
- مقاومت به اتیونامید: خلاصه حساسیت و ویژگی Xpert MTB/XDR معادل 98.0% (74.2 تا 99.9) و 99.7% (83.5 تا 100.0) در مقابل gDST بود، (4 گروه کوهورت، 434 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین، حساسیت و ویژگی).
- مقاومت به آمیکاسین: خلاصه حساسیت و ویژگی Xpert MTB/XDR معادل 86.1% (75.0 تا 92.7) و 98.9% (93.0 تا 99.8) در مقابل pDST بود، (4 گروه کوهورت، 490 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین، حساسیت؛ شواهد با قطعیت بالا، ویژگی).
از 1000 فرد مبتلا به سل ریوی که توسط Xpert MTB/XDR به عنوان مبتلا به سل شناسایی می‌شوند:
- جایی که 50 نفر مقاومت به ایزونیازید دارند، 61 نفر دارای یک نتیجه Xpert MTB/XDR هستند که نشان‌دهنده مقاومت به ایزونیازید است: از این تعداد، 14/61 (23%) مقاومت به ایزونیازید ندارند (FP)؛ 939 نفر (از 1000 نفر) نتیجه‌ای را نشان دادند که حاکی از عدم وجود مقاومت به ایزونیازید است: از این تعداد، 3/939 (0%) مقاومت به ایزونیازید دارند (FN).
- جایی که 50 نفر مقاومت به فلوروکینولون دارند، 66 نفر دارای یک نتیجه Xpert MTB/XDR هستند که نشان‌دهنده مقاومت به فلوروکینولون است: از این تعداد، 19/66 (29%) مقاومت به فلوروکینولون ندارند (FP)؛ 934 نفر نتیجه‌ای را نشان دادند که حاکی از عدم وجود مقاومت به فلوروکینولون است: از این تعداد، 3/934 (0%) مقاومت به فلوروکینولون دارند (FN).
- جایی که 300 نفر مقاومت به اتیونامید دارند، 296 نفر دارای یک نتیجه Xpert MTB/XDR هستند که نشان‌دهنده مقاومت به اتیونامید است: از این تعداد، 2/296 (1%) مقاومت به اتیونامید ندارند (FP)؛ 704 نفر نتیجه‌ای را نشان دادند که حاکی از عدم وجود مقاومت به اتیونامید است: از این تعداد، 6/704 (1%) مقاومت به اتیونامید دارند (FN).
- جایی که 135 نفر مقاومت به آمیکاسین دارند، 126 نفر دارای یک نتیجه Xpert MTB/XDR هستند که نشان‌دهنده مقاومت به آمیکاسین است: از این تعداد، 10/126 (8%) مقاومت به آمیکاسین ندارند (FP)؛ 874 نفر نتیجه‌ای را نشان دادند که حاکی از عدم وجود مقاومت به آمیکاسین است: از این تعداد، 19/874 (2%) مقاومت به آمیکاسین دارند (FN).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.