سوال مطالعه مروری
چه مقدار از آسپاراژیناز (asparaginase)، یک داروی کلیدی در درمان سرطان خون لوکمی لنفوبلاستیک حاد (acute lymphoblastic leukaemia; ALL)، برای اطمینان از بهترین بقای ممکن و در عین حال به حداقل رساندن سمیّت‌های مرتبط با آن، مطلوب است؟
پیشینه
ALL نوعی سرطان خون است که از تغییر شکل بدخیم گلبول‌های سفید نابالغ با منشاء لنفوئید ناشی می‌شود. ALL شایع‌ترین سرطان دوران کودکی است. استفاده از داروی آنتی لوکمی آسپاراژیناز برای پیشرفت درمان ALL دوران کودکی اهمیت حیاتی داشته و در طول زمان به بهبود قابل‌توجهی در بقای (survival) بیمار منجر شده است. آسپاراژیناز سنگ بنای درمان ALL را تشکیل می‌دهد. PEG-آسپاراژیناز بیشترین ترکیبی است که تجویز می‌شود. اگرچه مزایای آسپاراژیناز زیاد است، این دارو با بسیاری از سمیّت‌های شدید مرتبط است. هیچ توافقی بر سر دوز مطلوب PEG-آسپاراژیناز حاصل نشده است.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
برای یافتن تمام کارآزمایی‌های موجود درباره ALL دوران کودکی جست‌وجو کردیم که درمان‌های مختلف PEG-آسپاراژیناز را مقایسه کردند. به بررسی این مساله پرداختیم که تعداد دوزهای PEG-آسپاراژیناز چگونه بر بقا و خطر سمیّت‌های مرتبط با درمان آسپاراژیناز تاثیر می‌گذارند. سه کارآزمایی را در این مرور گنجاندیم که سه درمان مختلف PEG-آسپاراژیناز را با هم مقایسه کردند. از آنجایی که کارآزمایی‌ها تفاوت‌های زیادی داشتند، ترکیب آنها در یک آنالیز کلی امکان‌پذیر نبود، و کارآزمایی‌ها را به‌طور جداگانه خلاصه کرده‌ایم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
سه کارآزمایی شامل مقایسه‌های زیر بودند:
(الف) درمان متناوب PEG-آسپاراژیناز (هشت دوز PEG-آسپاراژیناز، 1000 IU/m 2 ) در مقایسه با درمان مداوم PEG-آسپاراژیناز (15 دوز PEG-آسپاراژیناز، 1000 IU/m 2 ) در 631 کودک کم خطر برای ابتلا به ALL، در سنین یک تا 17.9 سال؛
(ب) ترکیب درمان استاندارد و کم خطر با PEG-آسپاراژیناز (شش دوز، 2500 IU/m 2 ) در مقایسه با فقط درمان استاندارد و کم خطر (دو دوز، 2500 IU/m 2 ) در 1857 کودک یک تا نه سال با خطر استاندارد و کم خطر برای ابتلا به ALL؛ و
(ج) زیر گروهی از PEG-آسپاراژیناز به نام کالاسپارگاز (calaspargase) (11 دوز، 2500 IU/m 2 ) در مقایسه با PEG-آسپاراژیناز (16 دوز، 2500 IU/m 2 ) در 239 فرد با خطر استاندارد و خطر بالا برای ابتلا به ALL، در سنین یک تا 21 سال.
نتایج اصلی
نتوانستیم نتیجه‌گیری‌های روشنی داشته باشیم زیرا قادر به ترکیب نتایج مطالعات در هیچ آنالیزی نبودیم. با این حال، این سه مطالعه نشان دادند که احتمالا تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در تخمین بقا هنگام مقایسه درمان‌های مختلف PEG-آسپاراژیناز وجود داشت. دو مطالعه نشان دادند که خطر سمیّت کلی و پانکراتیت در افرادی که شدیدترین درمان آسپاراژیناز را دریافت می‌کنند، افزایش می‌یابد.
محدودیت‌های شواهد
فقط اعتماد محدود یا متوسطی به شواهد داریم زیرا مرگ‌ومیر و عوارض جانبی سمّی نادر بودند، بنابراین در یافته‌ها عدم قطعیت وجود داشت. هیچ یک از کارآزمایی‌های وارد شده محدودیت‌های طراحی مهمی نداشتند، به این معنی که کارآزمایی‌ها به گونه‌ای انجام شدند که احتمالا نتایج را منحرف نکردند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا نوامبر 2021 به‌روز است.
قادر به انجام متاآنالیز شبکه نبودیم و نتوانستیم نتیجه‌گیری‌های روشنی داشته باشیم زیرا رتبه‌بندی مداخلات امکان‌پذیر نبود. به‌طور کلی، دریافتیم که تعداد دوزهای مختلف PEG-آسپاراژیناز احتمالا منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در بقای بدون رویداد در تمام مطالعات می‌شود. در دو مطالعه، به این نتیجه رسیدیم که تعداد بالاتر دوزهای PEG-آسپاراژیناز احتمالا بروز پانکراتیت و سمیت‌های مرتبط با آسپاراژیناز را افزایش می‌دهند.
آسپاراژیناز (asparaginase) نقش مهمی در بهبود بقا (survival) در کودکان مبتلا به لوکمی لنفوبلاستیک حاد (acute lymphoblastic leukaemia; ALL) که شایع‌ترین سرطان میان کودکان است، ایفا کرده است. از زمان معرفی آسپاراژیناز به درمان ALL، نرخ بقای کودکان در طول دهه‌ها به طور پیوسته افزایش یافته، و نرخ بقای کلی با بهترین پروتکل‌های کنونی به 90% می‌رسد. در حال حاضر، ال-آسپاراژیناز (L-asparaginase) مشتق از اشرشیا کلی (Escherichia coli) با پایه اصلی پلی‌اتیلن گلیکوله شده (PEG-asparaginase)، ترکیب آسپاراژیناز خط اول است. علاوه بر مزایای بالینی PEG-آسپاراژیناز، برای سمیّت‌های شدید نیز موثر شناخته شده است. توافق بر سر دوز بهینه، طول دوره درمان، و دفعات تجویز هرگز بین متخصصان بالینی حاصل نشده است.
هدف اولیه
ارزیابی تاثیر تعداد دوزهای PEG-آسپاراژیناز بر بقا و عود سرطان در کودکان و نوجوانان مبتلا به ALL.
اهداف ثانویه
ارزیابی ارتباط میان تعداد دوزهای PEG-آسپاراژیناز و سمیّت‌های مرتبط با آسپاراژیناز (مانند حساسیت بیش از حد، ترومبوآمبولی، پانکراتیت و استئونکروز).
انجام یک متاآنالیز شبکه در سطح دوز به منظور ایجاد رتبه‌بندی از تعداد دوزهای PEG-آسپاراژیناز مورد استفاده در درمان ALL، با توجه به مزایا (بقا و عود) و آسیب‌های (سمیّت) آنها.
تا نوامبر 2021، به جست‌وجو در بانک‌های اطلاعاتی CENTRAL؛ PubMed؛ Embase؛ Web of Science و سه پایگاه ثبت کارآزمایی‌ها، همراه با بررسی منابع، و جست‌وجو در استنادات پرداخته و برای شناسایی مطالعات بیشتر با نویسندگان مطالعه تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که رژیم‌های مختلف درمانی PEG-آسپاراژیناز را در کودکان و نوجوانان (< 18 سال) مبتلا به ALL و تحت درمان با شیمی‌درمانی چند عاملی شامل PEG-آسپاراژیناز مقایسه کردند.
با استفاده از فرم استاندارد شده گردآوری داده‌ها، دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را غربالگری و انتخاب کرده، داده‌ها را استخراج کردند، خطر سوگیری (bias) را برای هر پیامد با استفاده از ابزار استاندارد شده (ابزار RoB 2.0) بررسی کرده و قطعیت شواهد را برای هر پیامد با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردند. پیامدهای اولیه شامل بقای کلی، بقای بدون وقوع رویداد و عود لوکمی بودند. پیامدهای ثانویه شامل سمیّت‌های مرتبط با آسپاراژیناز (حساسیت بیش از حد، ترومبوآمبولی، پانکراتیت، سندرم انسداد سینوزودال و استئونکروز و هم‌چنین سمیّت کلی مرتبط با آسپاراژیناز) بودند.
این مرور را انجام داده، و آنالیزها را نیز مطابق با دستورالعمل‌های بالینی کتابچه راهنمای کاکرین برای مرورهای سیستماتیک مداخلات (Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions) انجام دادیم.
سه RCT را در این مرور گنجاندیم، و چهار مطالعه در حال انجام دیگر را شناسایی کردیم. پیامدهای دو RCT را در معرض خطر پائین سوگیری (bias) در همه حوزه‌های خطر سوگیری (RoB 2) کاکرین ارزیابی کردیم. مطالعه باقیمانده را با نگرانی‌هایی در مورد وجود سوگیری رتبه‌بندی کردیم. به دلیل نگرانی در مورد عدم دقت، همه پیامدها را دارای شواهدی با قطعیت پائین تا متوسط ارزیابی کردیم.
یک مطالعه درمان متناوب را با PEG-آسپاراژیناز (هشت دوز PEG-آسپاراژیناز، 1000 IU/m 2 ، تزریق عضلانی (intramuscular; IM)) در برابر درمان مداوم با PEG-آسپاراژیناز (15 دوز PEG-آسپاراژیناز، 1000 IU/m 2 ؛ IM) در 625 شرکت‌کننده کم خطر برای ابتلا به ALL در سنین 1.0 تا 17.9 سال مقایسه کرد. ما دریافتیم که درمان با هشت دوز احتمالا تفاوتی اندک تا عدم تفاوت را در بقای بدون رویداد در مقایسه با درمان با 15 دوز ایجاد می‌کند (RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.97 تا 1.06؛ شواهد با قطعیت متوسط). درمان با هشت دوز در مقایسه با درمان با 15 دوز، ممکن است منجر به عدم تفاوت یا کاهش جزئی در حساسیت بیش از حد (RR: 0.64؛ 95% CI؛ 0.21 تا 1.93؛ شواهد با قطعیت پائین)، ترومبوآمبولی (RR: 0.55؛ 95% CI؛ 0.22 تا 1.36؛ شواهد با قطعیت پائین) یا استئونکروز (RR: 0.68؛ 95% CI؛ 0.35 تا 1.32؛ شواهد با قطعیت پائین) شود. علاوه بر این، دریافتیم که درمان با هشت دوز در مقایسه با درمان با 15 دوز، احتمال بروز پانکراتیت (RR: 0.31؛ 95% CI؛ 0.12 تا 0.75؛ شواهد با قطعیت متوسط) و سمیّت مرتبط با آسپاراژیناز (RR: 0.53؛ 95% CI؛ 0.35 تا 0.78؛ شواهد با قطعیت متوسط) را کاهش می‌دهد.
یک مطالعه افزودن PEG-آسپاراژیناز (شش دوز، 2500 IU/m 2 ؛ IM) را به درمان استاندارد کم خطر در برابر فقط درمان استاندارد کم خطر (دو دوز، 2500 IU/m 2 ؛ IM) در 1857 شرکت‌کننده یک تا نه سال با خطر استاندارد و کم خطر برای ابتلا به ALL مقایسه کرد. به این نتیجه رسیدیم که درمان با شش دوز در مقایسه با درمان با دو دوز، احتمالا تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در بقای کلی (RR: 0.99؛ 95% CI؛ 0.98 تا 1.00؛ شواهد با قطعیت متوسط) و بقای بدون رویداد (RR: 1.01؛ 95% CI؛ 0.99 تا 1.04؛ شواهد با قطعیت متوسط) ایجاد می‌کند، و ممکن است منجر به عدم تفاوت یا افزایش جزئی در استئونکروز شود (RR: 1.65؛ 95% CI؛ 0.91 تا 3.00؛ شواهد با قطعیت پائین). علاوه بر این، دریافتیم که درمان با شش دوز در مقایسه با درمان با دو دوز احتمالا حساسیت بیش از حد (RR: 12.05؛ 95% CI؛ 5.27 تا 27.58؛ شواهد با قطعیت متوسط)، پانکراتیت (RR: 4.84؛ 95% CI؛ 2.15 تا 10.85؛ شواهد با قطعیت متوسط) و سمیّت مرتبط با آسپاراژیناز (RR: 4.49؛ 95% CI؛ 3.05 تا 6.59؛ شواهد با قطعیت متوسط) را افزایش می‌دهد.
یک کارآزمایی، کالاسپارگاز (calaspargase) (11 دوز، 2500 IU/m 2 ، داخل وریدی (intravenous; IV)) را در برابر PEG-آسپاراژیناز (16 دوز، 2500 IU/m 2 ؛ IV) در 239 شرکت‌کننده یک تا 21 سال با خطر استاندارد و خطر بالا برای ابتلا به ALL و لنفوم لنفوبلاستیک مقایسه کرد. متوجه شدیم که درمان با 11 دوز کالاسپارگاز در مقایسه با 16 دوز PEG-آسپاراژیناز احتمالا منجر به تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در بقای بدون رویداد می‌شود (RR: 1.06؛ 95% CI؛ 0.97 تا 1.16؛ شواهد با قطعیت متوسط). با این حال، درمان با 11 دوز کالاسپارگاز در مقایسه با درمان با 16 دوز PEG-آسپاراژیناز احتمالا عود لوکمی را کاهش می‌دهد (RR: 0.32؛ 95% CI؛ 0.12 تا 0.83؛ شواهد با قطعیت متوسط). علاوه بر این، دریافتیم که درمان با 11 دوز کالاسپارگاز در مقایسه با درمان با 16 دوز PEG-آسپاراژیناز منجر به عدم تفاوت یا کاهش جزئی در حساسیت بیش از حد (RR: 1.17؛ 95% CI؛ 0.64 تا 2.13؛ شواهد با قطعیت پائین)، پانکراتیت (RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.47 تا 1.52؛ شواهد با قطعیت پائین)، ترومبوآمبولی (RR: 0.83؛ 95% CI؛ 0.48 تا 1.42؛ شواهد با قطعیت پائین)، استئونکروز (RR: 0.63؛ 95% CI؛ 0.15 تا 2.56؛ شواهد با قطعیت پائین) و سمیّت مرتبط با آسپاراژیناز (RR: 1.00؛ 95% CI؛ 0.71 تا 1.40؛ شواهد با قطعیت پائین) می‌شود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.