پیشینه
اختلال طیف اوتیسم (autism spectrum disorder) (اوتیسم) وضعیتی است که از دوران کودکی شروع می‌شود. نشانه‌های اصلی آن عبارتند از وجود مشکلات مداوم در ارتباطات اجتماعی (مانند مشکلات در مکالمات back-and-forth، ارتباط بدون کلام، و در ایجاد و حفظ روابط) و علایق و رفتارهای تکراری و محدود (مانند رفتارهای تکراری، علایق و رفتارهای محدود، مقاومت در برابر تغییر و حساسیت‌های حسی). حدود 1% تا 2% از کودکان مبتلا به اوتیسم هستند. افراد مبتلا به اوتیسم اغلب دچار اختلالات دیگری مانند اختلال نقص توجه و بیش‌فعالی (attention deficit hyperactivity disorder; ADHD)، اضطراب، اختلالات گفتاری (مانند مشکلاتی در درک و استفاده از دستور زبان) و ناتوانی ذهنی هستند. اوتیسم می‌تواند تاثیرات منفی بر کیفیت زندگی، پیشرفت تحصیلی و روابط اجتماعی کودک داشته باشد. ممانتین (memantine) دارویی است که به صورت مرسوم برای درمان دمانس (dementia) استفاده می‌شود، اما برخی مطالعات نشان می‌دهند که ممکن است نشانه‌های اصلی اوتیسم را کاهش دهد. اگر قرار باشد از ممانتین برای تغییر نشانه‌های اصلی اوتیسم استفاده شود، ارزیابی اینکه موثر و بی‌خطر است یا خیر، مهم است. این مرور شواهد پژوهشی مربوط به استفاده از ممانتین را در مدیریت بالینی اوتیسم ترکیب می‌کند.
سوال مطالعه مروری
آیا ممانتین نشانه‌های اصلی اوتیسم و رفتارهای مرتبط با آن را تغییر می‌دهد؟
تاریخ جست‌وجو
شواهد تا 14 فوریه 2022 به‌روز است.
ویژگی‌های مطالعه
سه مطالعه را با 204 نفر پیدا کردیم که اثربخشی ممانتین را در اوتیسم ارزیابی کردند. همه مطالعات کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده بودند، به این معنی که شرکت‌کنندگان به‌طور تصادفی برای دریافت درمان یا یک قرص ساختگی (دارونما (placebo)) تخصیص داده شدند. این بهترین طراحی برای ارزیابی اثربخشی درمان‌ها است. هر سه مطالعه شامل کودکان مبتلا به اختلالات طیف اوتیسم با میانگین سنی 9.40 سال بودند. هیچ مطالعه‌ای را در مورد بزرگسالان نیافتیم. کودکان، ممانتین (به مدت 12 هفته در دو مطالعه و به مدت 24 هفته در یک مطالعه) را دریافت کرده، و رفتار آنها پیش از درمان و بلافاصله پس از درمان ارزیابی شد.
منابع تامین مالی مطالعه
یک مطالعه توسط آزمایشگاهی که ممانتین (Forest) را تولید می‌کرد، حمایت مالی شد. حامی مطالعه به طراحی مطالعه، جمع‌آوری اطلاعات، آنالیز و تفسیر اطلاعات و تصمیم‌گیری برای انتشار نتایج کمک کرد. نویسندگان دو مطالعه کوچک‌تر دیگر گفتند که هیچ بودجه‌ای را دریافت نکردند؛ اگرچه در یکی از این مطالعات، Forest Pharmaceuticals این دارو را به صورت رایگان ارائه داد.
نتایج کلیدی
مشخص نیست که ممانتین تفاوتی را در نشانه‌های اصلی اوتیسم ایجاد می‌کند یا خیر. علاوه بر این، ممکن است تفاوتی بین ممانتین و دارونما از نظر وقوع عوارض جانبی، توانایی تکلم، حافظه، رفتار انطباقی یا رفتارهای بیش‌فعالی و تحریک‌پذیری مرتبط با اوتیسم وجود نداشته باشد.
محدودیت‌های شواهد
با توجه به دلایل زیر در مورد شواهد مربوط به نشانه‌های اصلی اوتیسم مطمئن نیستیم: فقط از سه مطالعه کوچک به دست آمدند؛ مطالعات شامل انواع مختلف افراد شده و دارو را به روش‌های مختلف ارائه دادند؛ و اینکه مطالعات همیشه اطلاعاتی را در مورد هر چیزی که ما به آن علاقه‌مند بودیم، ارائه نکردند. علاوه بر این، به شواهد مربوط به عوارض جانبی و تکلم اعتماد کمی داریم، زیرا فقط از دو مطالعه کوچک به دست آمدند؛ نسبت به شواهد مربوط به هوش، حافظه، رفتار انطباقی، بیش‌فعالی و تحریک‌پذیری نیز اعتماد کمی داریم، زیرا فقط از یک مطالعه کوچک حاصل شدند.
مشخص نیست که ممانتین یک درمان موثر برای کودکان مبتلا به اوتیسم است یا خیر. هیچ یک از سه کارآزمایی وارد شده اثربخشی ممانتین را در بزرگسالان گزارش نکردند. انجام مطالعات بیشتر با استفاده از طراحی دقیق، حجم نمونه‌های بزرگ‌تر، پیگیری طولانی‌تر و معیارهای پیامد بالینی معنی‌دار که برای افراد مبتلا به اوتیسم و خانواده‌های آنها مهم است، دانش ما را در مورد تاثیرات مصرف ممانتین در اوتیسم تقویت خواهد کرد.
اختلال طیف اوتیسم ((autism spectrum disorder; ASD)؛ که تحت عنوان اوتیسم نیز شناخته می‌شود) نوعی ناتوانی تکاملی است که از دوران کودکی شروع شده و معمولا میان حدود 1% تا 2% از کودکان دیده می‌شود. این وضعیت با مشکلاتی در ارتباطات اجتماعی و رفتارها و روتینهای تکراری و محدود مشخص می‌شود که می‌تواند تاثیر منفی بر کیفیت زندگی، پیشرفت در مدرسه و اثر متقابل (interaction) و تعاملات اجتماعی کودک با دیگران داشته باشد. این فرضیه وجود دارد که ممانتین (memantine)، که عموما برای درمان دمانس (dementia) استفاده می‌شود، ممکن است در کاهش نشانه‌های اصلی اوتیسم و هم‌چنین برخی از نشانه‌های هم‌زمان مانند بیش‌فعالی و مشکلات گفتاری موثر باشد. اگر قرار باشد از ممانتین برای درمان نشانه‌های اصلی اوتیسم استفاده شود، مرور شواهد اثربخشی آن مهم است.
ارزیابی تاثیرات مصرف ممانتین بر نشانه‌های اصلی اوتیسم، از جمله، اما نه محدود به اینها، ارتباطات اجتماعی و رفتارهای کلیشه‌ای (stereotypical behaviours).
تا فوریه 2022، در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ نه بانک اطلاعاتی دیگر و سه پایگاه ثبت کارآزمایی‌ها جست‌وجو کردیم. هم‌چنین فهرست منابع مطالعات کلیدی را بررسی کرده و آنها را با کارشناسان در این زمینه برای یافتن هرگونه مقاله بیشتر کنترل کردیم. برای یافتن مقالات retraction در مطالعات وارد شده به جست‌وجو در MEDLINE؛ Embase، و بانک اطلاعاتی Retraction Watch پرداختیم. هیچ موردی از مقالات retraction یا اصلاح‌شده یافت نشد.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را در مورد تجویز هر دوزی از ممانتین در مقایسه با دارونما (placebo) در افراد مبتلا به اوتیسم وارد کردیم. هم‌چنین RCTهایی را وارد کردیم که در آنها فقط یک گروه ممانتین دریافت کردند، اما هر دو گروه درمان اضافی مشابهی را دریافت کردند (مثلا یک مداخله رفتاری).
از روش‌های استاندارد کاکرین بهره بردیم. پیامدهای اولیه ما نشانه‌های اصلی اوتیسم و عوارض جانبی بودند. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از زبان، هوش، حافظه، رفتار انطباقی، بیش‌فعالی، و تحریک‌پذیری. برای بررسی قطعیت شواهد، از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) استفاده کردیم.
سه RCT (دو مورد دوسو-کور و یک مورد یک‌سو-کور) را با 204 شرکت‌کننده وارد کردیم که تاثیر کوتاه-مدت (بلافاصله پس از مداخله) مصرف ممانتین را در افراد مبتلا به اوتیسم بررسی کردند. دو مطالعه در ایالات متحده آمریکا و مطالعه دیگر در ایران به اجرا درآمدند. هر سه مطالعه روی کودکان و نوجوانان با میانگین سنی 9.40 سال (انحراف معیار (standard deviation; SD): 2.26) متمرکز بودند. اکثر شرکت‌کنندگان مرد بودند (محدوده 73% تا 87%). تشخیص ASD بر اساس کتابچه راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) (ویرایش 4ام؛ متن ویرایش شد؛ یا ویرایش 5ام) صورت گرفت. برای تائید تشخیص، یک مطالعه از برنامه مشاهده تشخیصی اوتیسم (Autism Diagnostic Observation Schedule; ADOS) و مصاحبه‌های تشخیصی اوتیسم - تجدید نظر شده (Autism Diagnostic Interview‐Revised; ADI‐R)؛ یک مطالعه از ADOS؛ ADI-R یا مصاحبه‌های تشخیصی اوتیسم - غربال‌گر (Autism Diagnostic Interview Screener)؛ و یک مطالعه نیز از مقیاس رتبه‌بندی اوتیسم گیلیام (Gilliam Autism Rating Scale; GARS) استفاده کردند. دوز ممانتین بر اساس وزن کودک و بین 3 میلی‌گرم تا 15 میلی‌گرم در روز تعیین شد.
مقایسه‌ها
دو مطالعه ممانتین را در مقایسه با دارونما بررسی کردند؛ در مطالعه دیگر هر دو گروه مداخله رفتاری داشتند، در حالی که فقط به یک گروه ممانتین داده شد.
خطر سوگیری
همه مطالعات به‌طور کلی در معرض خطر بالای سوگیری (bias) رتبه‌بندی شدند، زیرا یک مطالعه در همه حوزه‌ها به جز چهار حوزه، و دو مطالعه دیگر در همه حوزه‌ها به جز دو حوزه در معرض خطر بالا یا نامشخص سوگیری قرار داشتند. یک مطالعه توسط Forest Laboratories؛ LLC؛ (Jersey City؛ New Jersey)؛ Allergan تامین مالی شد. حامی مطالعه در طراحی مطالعه، جمع‌آوری داده‌ها (از طریق سایت‌های محقق بالینی قراردادی)، آنالیز و تفسیر داده‌ها و تصمیم‌گیری برای ارائه این نتایج مشارکت داشت. دو مطالعه دیگر دریافت هیچ حمایت مالی یا بودجه‌ای را گزارش نکردند؛ اگرچه در یکی از این دو، داروی مورد مطالعه آورده غیر-نقدی (in-kind contribution) از Forest Pharmaceuticals بود.
پیامدهای اولیه
هیچ شواهد بارزی مبنی بر تفاوت بین ممانتین و دارونما با توجه به شدت نشانه‌های اصلی اوتیسم وجود نداشت، اگرچه در مورد شواهد بسیار نامطمئن هستیم. تفاوت میانگین استاندارد شده در نمره نشانه‌های اوتیسم در گروه مداخله در برابر گروه کنترل 0.74- انحراف معیار (standard deviation; SD) (95% فاصله اطمینان (CI): 2.07- تا 0.58؛ 2 مطالعه، 181 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین، اندازه تاثیرگذاری متوسط) بود؛ نمرات کمتر نشان‌دهنده نشانه‌های اوتیسم با شدت کمتر است. دو مطالعه (144 شرکت‌کننده) عوارض جانبی را ثبت کردند که نویسندگان، آنها را مرتبط با مطالعه دانسته و دریافتند که ممکن است تفاوتی بین ممانتین و دارونما وجود نداشته باشد (نسبت شانس (OR): 0.64؛ 95% CI؛ 0.17 تا 2.39؛ شواهد با قطعیت پائین).
پیامدهای ثانویه
ممکن است تفاوتی بین ممانتین و دارونما از لحاظ تکلم (2 مطالعه، 144 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ حافظه یا رفتار انطباقی (1 مطالعه، 23 شرکت‌کننده؛ هر دو دارای شواهد با قطعیت پائین)؛ یا بیش‌فعالی یا تحریک‌پذیری (1 مطالعه، 121 شرکت‌کننده؛ هر دو دارای شواهد با قطعیت پائین) وجود نداشته باشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.