هدف از انجام این مرور چیست؟
هدف ما تعیین این مساله بود که درمان‌های نگهدارنده موجود برای کنترل بیماری در بزرگسالان مبتلا به لوکمی لنفوسیتیک مزمن (chronic lymphocytic leukaemia; CLL) تعادل قابل قبولی را میان مزایا و آسیب‌های پس از درمان قبلی ایجاد می‌کنند یا خیر.
پیام‌های کلیدی
ما دریافتیم که درمان نگهدارنده در بزرگسالان مبتلا به CLL پس از درمان قبلی احتمالا تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر بقای (survival) طولانی‌مدت دارد. همچنین دریافتیم که درمان نگهدارنده احتمالا دوره کنترل بیماری را افزایش می‌دهد، اما با افزایش عوارض جانبی جدی مرتبط با دارو و همه عوارض جانبی همراه است.
در این مرور چه موضوعی بررسی شد؟
CLL نوعی سرطان خون است که لنفوسیت‌ها را، گروهی از گلبول‌های سفید خون که به بدن در مبارزه با عفونت و بیماری کمک می‌کنند، درگیر می‌کند. در 20 سال گذشته، نرخ کنترل و بقای بیماران به دلیل استفاده از شیمی‌درمانی همراه با ایمونوتراپی، و به دنبال آن معرفی درمان‌های هدفمند خوراکی جدید به عنوان درمان اصلی CLL به‌طور قابل توجهی بهبود یافته است. علیرغم این پیشرفت‌ها، بیماران CLL ممکن است همچنان به بیماری مقاوم به درمان مبتلا شوند. هدف درمان‌های نگهدارنده، بهبود پاسخ به درمان و افزایش بقا است، اما ممکن است خطر بروز عوارض جانبی را نیز افزایش دهند. داروهای موجود برای مداخله نگهدارنده شامل آنتی‌بادی‌های مونوکلونال (monoclonal antibodies; mAbs) anti-CD20، داروهای تعدیل‌کننده سیستم ایمنی (immunomodulatory) و anti-CD52 mAbs هستند. این داروها به دلیل مصرف طولانی‌مدت، با خطر عوارض جانبی جدی همراه هستند. هنوز مشخص نیست که مزایای درمان‌های نگهدارنده بیشتر از خطرات آنها است یا خیر، زیرا ممکن است بدون افزایش مرگ‌ومیر و عوارض جانبی مرتبط با درمان، تعادل رضایت‌بخشی میان کنترل بیماری و بقای طولانی‌مدت به دست نیاید. بیماران مبتلا به CLL که پس از مرحله اول درمان به بهبودی دست می‌یابند، باید مزایا و خطرات تحت نظر قرار گرفتن یا دریافت درمان نگهدارنده را به دقت بسنجند.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما خواستیم بدانیم که درمان نگهدارنده به دنبال درمان قبلی در کنترل بیماری بزرگسالان مبتلا به CLL موثر است یا خیر، و اینکه عوارض جانبی ایجاد می‌کند یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که درمان نگهدارنده را با دارونما (placebo) (درمان ساختگی) یا تحت نظر قرار دادن بیمار، یا مقایسه سر-به-سر درمان‌های نگهدارنده، مقایسه کردند. نتایج آنها را مقایسه و خلاصه کرده، و سطح اعتماد خود را به شواهد، بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 11 مطالعه (2393 شرکت‌کننده) را برای ورود به این مرور شناسایی کردیم. همه مطالعات، کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs) بودند، که مطمئن‌ترین مطالعات بالینی هستند، زیرا به‌طور تصادفی افراد را برای دریافت درمان (گروه مداخله) یا عدم درمان (گروه کنترل) اختصاص می‌دهند. شواهد حاصل از 10 مطالعه (2341 شرکت‌کننده) را برای ارزیابی مزایا و آسیب‌های درمان نگهدارنده برای CLL در مقایسه با گروه‌های کنترل دریافت‌کننده تحت نظر قرار گرفتن یا دارونما (درمان ساختگی) سنتز کردیم.
در مقایسه با تحت نظر قرار دادن بیمار، anti-CD20 mAbs احتمالا تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر بقای کلی دارند (شواهد حاصل از 3 مطالعه با 1152 شرکت‌کننده)، اما احتمالا زمان کنترل بیماری را افزایش می‌دهند (بقای بدون پیشرفت بیماری) (شواهد حاصل از 5 مطالعه با 1255 شرکت‌کننده).
IMiD در مقایسه با دارونما/تحت نظر قرار دادن بیمار، احتمالا تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر بقای کلی دارد (شواهد حاصل از 3 مطالعه با 461 شرکت‌کننده)، اما احتمالا منجر به افزایش زیادی در بقای بدون پیشرفت بیماری می‌شود (شواهد حاصل از 3 مطالعه با 461 شرکت‌کننده).
anti-CD20 mAbs در مقایسه با تحت نظر قرار دادن بیمار، ممکن است منجر به افزایش عوارض جانبی جدی شوند (شواهد حاصل از 5 مطالعه با 1284 شرکت‌کننده)، اما ممکن است بر شانس مرگ ناشی از درمان تاثیری نداشته باشند (شواهد حاصل از 4 مطالعه با 1189 شرکت‌کننده). anti-CD20 mAbs ممکن است تعداد افرادی را که درمان را متوقف می‌کنند، تا حدودی کاهش دهند (شواهد حاصل از 6 مطالعه با 1321 شرکت‌کننده)، اما ممکن است تعداد کلی عوارض جانبی را اندکی افزایش دهند (شواهد حاصل از 6 مطالعه با 1321 شرکت‌کننده).
IMiD در مقایسه با دارونما/تحت نظر قرار دادن بیمار، ممکن است منجر به افزایش عوارض جانبی جدی شود (شواهد حاصل از 2 مطالعه با 400 شرکت‌کننده)، و ممکن است تعداد افرادی را که به دلیل درمان نگهدارنده فوت می‌کنند اندکی افزایش دهد (شواهد حاصل از 3 مطالعه با 458 شرکت‌کننده). شواهد مربوط به تاثیر IMiD بر تعداد افرادی که درمان را متوقف می‌کنند، بسیار نامطمئن است (شواهد حاصل از 2 مطالعه با 400 شرکت‌کننده)، اما IMiD احتمالا تعداد کلی عوارض جانبی را افزایش می‌دهد (شواهد حاصل از 3 مطالعه با 458 شرکت‌کننده).
برای تعیین اینکه درمان نگهدارنده با anti-CD20 mAbs بر کیفیت زندگی مرتبط با سلامت تاثیر می‌گذارند، شواهد کافی وجود نداشت، اطمینان ما به شواهد پائین است (شواهد حاصل از 1 مطالعه با 480 شرکت‌کننده).
هیچ مطالعه‌ای به ارزیابی دیگر مداخلات نگهدارنده جدید، مانند مهار کننده‌های گیرنده سلول B، مهار کننده‌های لوکمی 2/لنفوم-2 سلول B، یا اوبینوتوزوماب (obinutuzumab) نپرداخت.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
قطعیت کلی (اطمینان) شواهد به دلیل مسائل درون کارآزمایی‌ها مانند احتمال سوگیری (bias)، تفاوت در ویژگی‌های پایه و تخمین‌های غیردقیق از تاثیرات مداخله، عمدتا متوسط تا پائین بود.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا ژانویه 2022 به‌روز است.
در حال حاضر شواهدی با قطعیت متوسط تا بسیار پائین در مورد مزایا و آسیب‌های درمان نگهدارنده در افراد مبتلا به CLL وجود دارد. anti-CD20 mAbs موجب بهبودی در PFS می‌شوند، اما AEهای درجه 3/4 و همه AEها را نیز افزایش می‌دهند. درمان نگهدارنده با IMiD تاثیر زیادی بر PFS داشت، اما AEهای درجه 3/4 را نیز افزایش داد. با این حال، هیچ یک از مداخلات نگهدارنده ذکر شده، تفاوتی را از نظر OS میان گروه‌های درمان نگهدارنده و کنترل ایجاد نکردند. تاثیرات درمان نگهدارنده با آلمتوزوماب نامطمئن بوده، و با هشدار در مورد سمیّت عفونی مرتبط با دارو همراه است. هیچ مطالعه‌ای را برای ارزیابی دیگر مداخلات نگهدارنده جدید، مانند مهار کننده‌های گیرنده سلول B، مهار کننده‌های لوکمی 2/لنفوم-2 سلول B، یا اوبینوتوزوماب (obinutuzumab) پیدا نکردیم.
لوکمی لنفوسیتیک مزمن (chronic lymphocytic leukaemia; CLL) شایع‌ترین بیماری لنفوپرولیفراتیو در بزرگسالان بوده و در حال حاضر غیر قابل درمان است. با کوتاه‌تر شدن دوره بدون پیشرفت بیماری پس از هر درمان متوالی، به استراتژی‌هایی مانند درمان نگهدارنده برای بهبود درجه و مدت پاسخ‌دهی به درمان‌های قبلی، نیاز است. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال، عوامل تعدیل‌کننده سیستم ایمنی (immunomodulatory)، و درمان‌های هدفمند از جمله گزینه‌های موجود برای درمان نگهدارنده هستند. افراد مبتلا به CLL که پس از درمان قبلی به مرحله بهبودی می‌رسند، ممکن است برای عمیق کردن پاسخ، بین تحت نظر قرار گرفتن یا دریافت درمان نگهدارنده، یکی را انتخاب کنند. حتی با وجود استفاده گسترده از عوامل نگهدارنده درمانی، مزایا و آسیب‌های این درمان‌ها هنوز نامشخص است.
ارزیابی تاثیرات و بی‌خطری (safety) درمان نگهدارنده، از جمله آنتی‌بادی مونوکلونال anti-CD20، درمان دارویی تعدیل‌کننده سیستم ایمنی، آنتی‌بادی مونوکلونال anti-CD52، مهارکننده بروتون تیروزین کیناز (Bruton tyrosine kinase inhibitor) و مهار کننده تیروزین کیناز لنفوم 2 سلول B، برای افراد مبتلا به CLL.
برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده (randomised controlled trials; RCTs)، بدون محدودیت در نوع زبان یا وضعیت انتشار، یک جست‌وجوی جامع را در متون علمی انجام دادیم. تا ژانویه 2022، به جست‌وجو در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase، و سه پایگاه ثبت کارآزمایی؛ همراه با بررسی منابع، و جست‌وجوی استنادی پرداختیم و با نویسندگان مطالعه برای شناسایی مطالعات بیشتر تماس گرفتیم.
RCTها را با شناسایی آینده‌نگر شرکت‌کنندگان وارد کردیم. کارآزمایی‌های خوشه‌ای-تصادفی‌سازی شده (cluster-randomised)، طراحی‌های متقاطع (cross-over) برای کارآزمایی، و مطالعات تصادفی‌سازی نشده را حذف کردیم. مطالعاتی را وارد کردیم که به مقایسه درمان‌های نگهدارنده با دارونما (placebo)/تحت نظر قرار دادن بیمار یا مقایسه‌های سر-به-سر پرداختند.
از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی (methodology) کاکرین استفاده کردیم. به منظور ارزیابی خطر سوگیری (bias) در مطالعات واردشده، ابزار RoB 1 کاکرین را برای RCTها به کار گرفتیم. قطعیت شواهد را برای پیامدهای زیر با استفاده از رویکرد درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) ارزیابی کردیم: بقای کلی (overall survival; OS)، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (HRQoL)، عوارض جانبی (adverse events; AEs) درجه 3 و 4، بقای بدون پیشرفت بیماری (progression-free survival; PFS)، مورتالیتی مرتبط با درمان (treatment-related mortality; TRM)، قطع درمان (treatment discontinuation; TD)، و همه عوارض جانبی (AEs).
تعداد 11 RCT (2393 شرکت‌کننده) را شناسایی کردیم که معیارهای ورود را داشتند، از جمله هفت کارآزمایی که آنتی‌بادی‌های مونوکلونال (monoclonal antibodies; mAbs) anti-CD20 (ریتوکسیماب (rituximab) یا اوفاتوموماب (ofatumumab)) را با تحت نظر قرار دادن بیمار در 1679 شرکت‌کننده مقایسه کردند؛ سه کارآزمایی که داروی تعدیل‌کننده سیستم ایمنی (لنالیدومید (lenalidomide)) را با دارونما/تحت نظر قرار دادن بیمار در 693 شرکت‌کننده؛ و یک کارآزمایی که anti-CD 52 mAb (آلمتوزوماب (alemtuzumab)) را با تحت نظر قرار دادن بیمار در 21 شرکت‌کننده مقایسه کردند. مقایسه‌ای از مهار کننده‌های مولکولی کوچک جدید پیدا نشد.
میانه (median) سنی شرکت‌کنندگان از 54.1 تا 71.7 سال بود؛ 59.5% از شرکت‌کنندگان مرد بودند. نوع درمان القایی قبلی، شدت بیماری و مرحله بیماری در ابتدای مطالعه بین مطالعات، متفاوت بودند. پنج کارآزمایی شامل بیماران علامت‌دار در مراحل اولیه، و سه کارآزمایی شامل بیماران در مرحله پیشرفته (Rai stage III/IV یا Binet stage B/C) بودند. شش کارآزمایی وقوع مکرر انحرافات سیتوژنیک را در ابتدای مطالعه گزارش کردند (69.7% تا 80.1%). میانه طول دوره پیگیری بین 12.4 و 73 ماه بود. خطر سوگیری انتخاب (selection bias) در مطالعات واردشده نامشخص بود. خطر کلی سوگیری عملکرد (performance bias) و سوگیری تشخیص (detection bias) را برای پیامدهای عینی در سطح پائین و برای پیامدهای ذهنی در سطح بالا ارزیابی کردیم. سطح خطر کلی سوگیری ریزش نمونه (attrition bias)، سوگیری گزارش‌دهی (reporting bias) و دیگر سوگیری‌ها پائین بود.
آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CD20: درمان نگهدارنده با ریتوکسیماب یا اوفاتوموماب در برابر تحت نظر قرار دادن بیمار
درمان نگهدارنده با anti-CD20 mAbs در مقایسه با فقط تحت نظر قرار دادن بیمار، احتمالا موجب ایجاد تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در OS می‌شود (نسبت خطر (HR): 0.94؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.73 تا 1.20؛ 1152 شرکت‌کننده؛ 3 مطالعه؛ شواهد با قطعیت متوسط) و احتمالا PFS را به میزان قابل توجهی افزایش می‌دهد ( HR: 0.61؛ 95% CI؛ 0.50 تا 0.73؛ 1255 شرکت‌کننده؛ 5 مطالعه؛ شواهد با قطعیت متوسط).
anti-CD20 mAbs در مقایسه با گروه تحت نظر قرار دادن بیمار ممکن است منجر به موارد زیر شوند: افزایش AEهای درجه 3/4 (نسبت نرخ (rate ratio): 1.34؛ 95% CI؛ 1.06 تا 1.71؛ 1284 شرکت‌کننده؛ 5 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در TRM (خطر نسبی: 0.82؛ 95% CI؛ 0.39 تا 1.71؛ 1189 شرکت‌کننده؛ 4 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ کاهش جزئی تا عدم تفاوت در TD (خطر نسبی: 0.93؛ 95% CI؛ 0.72 تا 1.20؛ 1321 شرکت‌کننده؛ 6 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ و افزایش همه AEها (خطر نسبی: 1.23؛ 95% CI؛ 1.03 تا 1.47؛ 1321 شرکت‌کننده؛ 6 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین).
یک RCT گزارش داد که ممکن است هیچ تفاوتی از نظر HRQoL میان درمان نگهدارنده با anti-CD20 mAbs (اوفاتوموماب) و گروه تحت نظر قرار دادن بیمار وجود نداشته باشد (تفاوت میانگین (MD): 1.70-؛ 95% CI؛ 8.59- تا 5.19؛ 480 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین).
داروی تعدیل‌کننده سیستم ایمنی (immunomodulatory drug; IMiD): داروی نگهدارنده لنالیدومید در برابر دارونما/تحت نظر قرار دادن بیمار
درمان نگهدارنده IMiD در مقایسه با دارونما/تحت نظر قرار دادن بیمار، احتمالا موجب ایجاد تفاوتی اندک تا عدم تفاوت در OS (HR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.61 تا 1.35؛ 461 شرکت‌کننده؛ 3 مطالعه؛ شواهد با قطعیت متوسط) و افزایش زیادی در PFS می‌شود (HR: 0.37؛ 95% CI؛ 0.19 تا 0.73؛ 461 شرکت‌کننده؛ 3 مطالعه؛ شواهد با قطعیت متوسط).
در مورد آسیب‌ها، درمان نگهدارنده IMiD در مقایسه با دارونما/تحت نظر قرار دادن بیمار ممکن است منجر به افزایش AEهای درجه 3/4 (نسبت نرخ (rate ratio): 1.82؛ 95% CI؛ 1.38 تا 2.38؛ 400 شرکت‌کننده؛ 2 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین) و افزایش جزئی در TRM شود (خطر نسبی: 1.22؛ 95% CI؛ 0.35 تا 4.29؛ 458 شرکت‌کننده؛ 3 مطالعه؛ شواهد با قطعیت پائین). شواهد برای نشان دادن تاثیر درمان بر TD در مقایسه با دارونما بسیار نامطمئن است (خطر نسبی: 0.71؛ 95% CI؛ 0.47 تا 1.05؛ 400 شرکت‌کننده؛ 2 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). درمان نگهدارنده IMiD در مقایسه با دارونما/تحت نظر قرار دادن بیمار، احتمالا همه AEها را تا حدودی افزایش می‌دهد (نسبت نرخ (rate ratio): 1.41؛ 95% CI؛ 1.28 تا 1.54؛ 458 شرکت‌کننده؛ 3 مطالعه؛ شواهد با قطعیت متوسط).
هیچ مطالعه‌ای به ارزیابی HRQoL نپرداخت.
آنتی‌بادی‌های مونوکلونال anti-CD52: درمان نگهدارنده با آلمتوزوماب در برابر تحت نظر قرار دادن بیمار
درمان نگهدارنده با آلمتوزوماب ممکن است تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر PFS داشته باشد، اما شواهد بسیار نامطمئن است (HR: 0.55؛ 95% CI؛ 0.32 تا 0.95؛ 21 شرکت‌کننده؛ 1 مطالعه؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). هیچ مطالعه‌ای را شناسایی نکردیم که پیامدهای OS؛ HRQoL؛ AEهای درجه 3/4؛ TRM؛ TD، یا همه AEها را گزارش کند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.