¿Cuál es el objetivo de esta revisión?
El objetivo fue determinar si los tratamientos de mantenimiento actualmente disponibles para el control de la enfermedad en adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) tienen un equilibrio aceptable entre efectos beneficiosos y perjudiciales tras el tratamiento previo.
Mensajes clave
Se encontró que el tratamiento de mantenimiento en adultos con LLC después de un tratamiento previo probablemente tiene poco o ningún efecto sobre la supervivencia a largo plazo. También se observó que el tratamiento de mantenimiento probablemente aumenta el periodo de control de la enfermedad, pero se asocia con un aumento de los episodios adversos graves relacionados con el medicamento y de todos los episodios adversos.
¿Qué se estudió en esta revisión?
La LLC es un cáncer de la sangre que afecta a los linfocitos, un grupo de glóbulos blancos que ayudan al organismo a combatir las infecciones y las enfermedades. En los últimos 20 años, la tasa de control y la supervivencia de los pacientes han mejorado significativamente gracias al uso de quimioterapia más inmunoterapia, seguido de la introducción de nuevas terapias orales dirigidas como tratamiento principal de la LLC. A pesar de estos avances, los pacientes con LLC pueden aún así desarrollar una enfermedad resistente al tratamiento. Los tratamientos de mantenimiento tienen como objetivo mejorar la respuesta al tratamiento y prolongar la supervivencia, pero también podrían aumentar el riesgo de episodios adversos. Los medicamentos disponibles para la intervención de mantenimiento incluyen anticuerpos monoclonales (mAbs) anti-CD20, medicamentos inmunomoduladores y mAbs anti-CD52. Estos medicamentos conllevan riesgos de efectos secundarios graves debido a su administración prolongada. Sigue sin estar claro si los efectos beneficiosos de los tratamientos de mantenimiento superan los riesgos, ya que es posible que no consigan un equilibrio satisfactorio entre el control de la enfermedad y la prolongación de la supervivencia sin aumentar las muertes o los episodios adversos relacionados con el tratamiento. Por lo tanto, los pacientes con LLC que alcanzan la remisión tras la primera fase del tratamiento deben sopesar cuidadosamente los efectos beneficiosos y los riesgos de la observación médica o del tratamiento de mantenimiento.
¿Qué se quería averiguar?
Se quería saber si el tratamiento de mantenimiento tras un tratamiento previo es eficaz para controlar la enfermedad en adultos con LLC y si causa algún efecto adverso.
¿Qué se hizo?
Se buscaron estudios que compararan el tratamiento de mantenimiento con placebo (tratamiento falso) u observación, o comparaciones directas de tratamientos de mantenimiento. Se compararon y resumieron los resultados y la confianza en la evidencia se calificó en función de factores como la metodología y los tamaños de los estudios.
¿Qué se encontró?
Se identificaron 11 estudios (2393 participantes) para su inclusión en la revisión. Todos los estudios fueron ensayos controlados aleatorizados (ECA), que son los estudios clínicos más fiables, ya que asignan al azar a las personas a recibir tratamiento (grupo de intervención) o ningún tratamiento (grupo control). Se resumió la evidencia de 10 estudios (2341 participantes) para evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales del tratamiento de mantenimiento para la LLC en comparación con los grupos control que recibieron observación o placebo (tratamiento falso).
En comparación con la observación, los mAbs anti-CD20 probablemente tienen poco o ningún efecto sobre la supervivencia general (evidencia de tres estudios con 1152 participantes), pero probablemente aumentan el tiempo en el que la enfermedad está controlada (supervivencia sin progresión) (evidencia de cinco estudios con 1255 participantes).
En comparación con placebo/observación, los IMiD probablemente tiene poco o ningún efecto sobre la supervivencia general (evidencia de tres estudios con 461 participantes), pero probablemente provocan un gran aumento de la supervivencia sin progresión (evidencia de tres estudios con 461 participantes).
En comparación con la observación, los mAbs anti-CD20 podrían dar lugar a un aumento de los efectos secundarios graves (evidencia de cinco estudios con 1284 participantes), pero pueden no afectar a la probabilidad de morir a causa del tratamiento (evidencia de cuatro estudios con 1189 participantes). Los mAbs anti-CD20 podrían reducir ligeramente el número de personas que interrumpen el tratamiento (evidencia de seis estudios con 1321 participantes), pero podrían aumentar ligeramente el número total de efectos secundarios (evidencia de seis estudios con 1321 participantes).
En comparación con placebo/observación, los IMiD podrían dar lugar a un aumento de los efectos secundarios graves (evidencia de dos estudios con 400 participantes), y podrían aumentar ligeramente el número de personas que mueren debido al tratamiento de mantenimiento (evidencia de tres estudios con 458 participantes). La evidencia del efecto de los IMiD sobre el número de personas que abandonaron el tratamiento es muy incierta (evidencia de dos estudios con 400 participantes), pero los IMiD probablemente aumentan el número total de efectos secundarios (evidencia de tres estudios con 458 participantes).
No hubo evidencia suficiente para determinar si el tratamiento de mantenimiento con los mAbs anti-CD20 afectó la calidad de vida relacionada con la salud, y la confianza en la evidencia es baja (evidencia de un estudio con 480 participantes).
Ningún estudio evaluó otras nuevas intervenciones de mantenimiento, como los inhibidores de los receptores de células B, los inhibidores de la leucemia de células B-2/linfoma-2 o el obinutuzumab.
¿Cuáles son las limitaciones de la evidencia?
La certeza (confianza) general de la evidencia fue mayoritariamente de moderada a baja debido a problemas en los ensayos como el potencial de sesgo, las diferencias en las características iniciales y las estimaciones poco precisas de los efectos de la intervención.
¿Cuál es el grado de actualización de esta revisión?
La evidencia está actualizada hasta enero de 2022.
Actualmente se dispone de evidencia de certeza moderada a muy baja sobre los efectos beneficiosos y perjudiciales del tratamiento de mantenimiento en personas con LLC. El mantenimiento con mAbs anti-CD20 mejoró la SSP, pero también aumentó los EA de grado 3/4 y todos los EA. El mantenimiento con IMiD tuvo un gran efecto sobre la SSP, pero también aumentó los EA de grado 3/4. Sin embargo, ninguna de las intervenciones de mantenimiento mencionadas muestra diferencias en la SG entre los grupos de mantenimiento y control. Los efectos del mantenimiento con alemtuzumab no están claros, junto con la advertencia de toxicidad infecciosa relacionada con el fármaco. No se encontraron estudios que evaluaran otras intervenciones de mantenimiento novedosas, como los inhibidores de los receptores de células B, los inhibidores de la leucemia de células B-2/linfoma-2 o el obinutuzumab.
La leucemia linfocítica crónica (LLC) es la enfermedad linfoproliferativa más frecuente en los adultos y actualmente todavía es incurable. Debido a que el periodo sin progresión se acorta tras cada tratamiento sucesivo, se necesitan estrategias como el tratamiento de mantenimiento para mejorar el grado y la duración de la respuesta a los tratamientos anteriores. Los anticuerpos monoclonales, los agentes inmunomoduladores y las terapias dirigidas son algunas de las opciones disponibles para el tratamiento de mantenimiento. Las personas con LLC que alcanzan la remisión tras un tratamiento previo pueden optar por someterse a observación médica o a tratamiento de mantenimiento para profundizar la respuesta. Aunque el uso de agentes terapéuticos de mantenimiento está muy extendido, los efectos beneficiosos y perjudiciales de estos tratamientos aún son inciertos.
Evaluar los efectos y la seguridad del tratamiento de mantenimiento, incluidos el anticuerpo monoclonal anti-CD20, el tratamiento farmacológico inmunomodulador, el anticuerpo monoclonal anti-CD52, el inhibidor de la tirosina quinasa Bruton y el inhibidor de la tirosina quinasa del linfoma de células B-2, para individuos con LLC.
Se realizó una búsqueda bibliográfica exhaustiva de ensayos controlados aleatorizados (ECA) sin restricciones de idioma o estado de publicación. Se realizaron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE, Embase y en tres registros de ensayos en enero de 2022, junto con la verificación de referencias, la búsqueda de citas y el contacto con autores de estudios para identificar estudios adicionales.
Se incluyeron ECA con identificación prospectiva de los participantes. Se excluyeron los ensayos aleatorizados por conglomerados, los diseños de ensayos cruzados (cross-over) y los estudios no aleatorizados. Se incluyeron los estudios que compararon tratamientos de mantenimiento con placebo/observación o comparaciones directas.
Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar de Cochrane. El riesgo de sesgo en los estudios incluidos se evaluó mediante la herramienta RoB 1 de Cochrane para los ECA. La certeza de la evidencia para los siguientes desenlaces se calificó mediante el método GRADE: supervivencia general (SG), calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS), eventos adversos (EA) de grado 3 y 4, supervivencia sin progresión (SSP), mortalidad relacionada con el tratamiento (MRT), interrupción del tratamiento (IT) y todos los eventos adversos (EA).
Se identificaron 11 ECA (2393 participantes) que cumplieron con los criterios de inclusión, incluidos siete ensayos que compararon anticuerpos monoclonales anti-CD20 (mAbs) (rituximab u ofatumumab) con observación en 1679 participantes; tres ensayos que compararon fármacos inmunomoduladores (lenalidomida) con placebo/observación en 693 participantes; y un ensayo que comparó mAbs anti-CD 52 (alemtuzumab) con observación en 21 participantes. No se encontraron comparaciones de nuevos inhibidores de moléculas pequeñas.
La media de edad de los participantes varió entre 54,1 y 71,7 años; el 59,5% eran varones. El tipo de tratamiento de inducción previo, la gravedad de la enfermedad y el estadio inicial variaron entre los estudios. Cinco ensayos incluyeron pacientes sintomáticos en estadio temprano y tres ensayos incluyeron pacientes en estadio avanzado (estadio III/IV de Rai o estadio B/C de Binet). Seis ensayos informaron una frecuente aparición de aberraciones citogénicas al inicio del estudio (69,7% al 80,1%). La duración media del seguimiento fue de 12,4 a 73 meses. El riesgo de sesgo de selección en los estudios incluidos fue incierto. El riesgo general de sesgo de realización y de detección se consideró bajo para los desenlaces objetivos y alto para los subjetivos. El riesgo general de sesgo de desgaste, sesgo de informe y otros sesgos fue bajo.
Anticuerpos monoclonales (mAbs) anti-CD20: rituximab u ofatumumab de mantenimiento versus observación
El mantenimiento con mAbs anti-CD20 probablemente da lugar a poca o ninguna diferencia en la SG (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 0,94; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,73 a 1,20; 1152 participantes; tres estudios; evidencia de certeza moderada) y probablemente aumenta significativamente la SSP (CRI 0,61; IC del 95%: 0,50 a 0,73; 1255 participantes; cinco estudios; evidencia de certeza moderada) en comparación con la observación sola.
Los mAbs anti-CD20 podrían provocar: un aumento de los EA de grado 3/4 (cociente de tasas 1,34; IC del 95%: 1,06 a 1,71; 1284 participantes; cinco estudios; evidencia de certeza baja); poca o ninguna diferencia en la MRT (razón de riesgos 0,82; IC del 95%: 0,39 a 1,71; 1189 participantes; cuatro estudios; evidencia de certeza baja); una ligera reducción o ninguna diferencia en la IT (razón de riesgos 0,93; IC del 95%: 0,72 a 1,20; 1321 participantes; seis estudios; evidencia de certeza baja); y un aumento de todos los EA (cociente de tasas 1,23; IC del 95%: 1,03 a 1,47; 1321 participantes; seis estudios; evidencia de certeza baja) en comparación con el grupo de observación.
Un ECA informó que podría no haber diferencias en la CdVRS entre el grupo de mantenimiento con mAbs anti-CD20 (ofatumumab) y el grupo de observación (diferencia de medias -1,70; IC del 95%: -8,59 a 5,19; 480 participantes; un estudio; evidencia de certeza baja).
Fármaco inmunomodulador (IMiD): mantenimiento con lenalidomida versus placebo/observación
El tratamiento de mantenimiento con IMiD probablemente provoca poca o ninguna diferencia en la SG (CRI 0,91; IC del 95%: 0,61 a 1,35; 461 participantes; tres estudios; evidencia de certeza moderada) y probablemente provoca un gran aumento en la SSP (CRI 0,37; IC del 95%: 0,19 a 0,73; 461 participantes; tres estudios; evidencia de certeza moderada) en comparación con placebo/observación.
En cuanto a los efectos perjudiciales, el tratamiento de mantenimiento con IMiD podría dar lugar a un aumento de los EA de grado 3/4 (cociente de tasas 1,82; IC del 95%: 1,38 a 2,38; 400 participantes; dos estudios; evidencia de certeza baja) y podría dar lugar a un ligero aumento de la MRT (razón de riesgos 1,22; IC del 95%: 0,35 a 4,29; 458 participantes; tres estudios; evidencia de certeza baja) en comparación con placebo/observación. La evidencia del efecto sobre la IT en comparación con placebo es muy incierta (razón de riesgos 0,71; IC del 95%: 0,47 a 1,05; 400 participantes; dos estudios; evidencia de certeza muy baja). El tratamiento de mantenimiento con IMiD probablemente aumenta ligeramente todos los EA (cociente de tasas 1,41; IC del 95%: 1,28 a 1,54; 458 participantes; tres estudios; evidencia de certeza moderada) en comparación con placebo/observación.
Ningún estudio evaluó la CdVRS.
Anticuerpos monoclonales (mAbs) anti-CD52: mantenimiento con alemtuzumab versus observación
El mantenimiento con alemtuzumab podría tener poco o ningún efecto sobre la SSP, pero la evidencia es muy incierta (CRI 0,55; IC del 95%: 0,32 a 0,95; 21 participantes; un estudio; evidencia de certeza muy baja). No se identificaron estudios que informaran sobre los desenlaces SG, CdVRS, EA de grado 3/4, MRT, IT ni todos los EA.
La traducción de las revisiones Cochrane ha sido realizada bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad del Gobierno de España. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con comunica@cochrane.es.