هدف از این مرور چیست؟
هدف از انجام این مرور کاکرین این بود که دریابیم داروهای موجود کنونی برای پیشگیری از لخته شدن خون، باعث ایجاد یک تعادل قابل ارزیابی بین فواید و مضرات آنها در بزرگسالان مبتلا به زیرگروهی از سرطان خون به نام لوکمی لنفوبلاستیک حاد (acute lymphoblastic leukaemia; ALL) که تحت درمان با رژیم شیمی‌درمانی حاوی آسپاراژیناز (asparaginase) قرار دارند، می‌شوند یا خیر.
پیام‌های کلیدی
ما مطمئن نیستیم که استفاده از محصولات مشتق شده از خون مانند کنسانتره‌های آنتی‌ترومبین (antithrombin concentrates) برای پیشگیری از لخته شدن خون در بزرگسالان مبتلا به ALL که تحت درمان با شیمی‌درمانی حاوی آسپاراژیناز قرار دارند، با آسیب‌های غیرقابل قبولی مانند مرگ بیماران همراه هستند یا خیر. به دلیل طراحی غیر-تصادفی شده مطالعات مورد نظر با تعداد اندک شرکت‌کننده و عدم کنترل عوامل زمینه‌ای که می‌توانند پیامدها را تحت تأثیر قرار دهند، اعتماد ما به آنها محدود است.
آسیب‌های مربوط به انواع دیگری از مدیریت پیشگیرانه لخته شدن خون مانند هپارین با وزن مولکولی پائین، قابل ارزیابی نیستند، زیرا موارد مرگ‌ومیر و خونریزی با آنها گزارش نشدند. با توجه به کیفیت پائین شواهد شناسایی شده (مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده)، مزایایی را مانند کاهش خطر تشکیل لخته‌های خونی بررسی نکردیم. ما به مطالعات تصادفی‌سازی شده و با کیفیت بالا احتیاج داریم، زیرا انجام چنین مطالعاتی خطر عوامل اساسی تأثیرگذار را بر پیامدها به حداقل می‌رسانند.
چه چیزی در این مرور مورد بررسی قرار گرفت؟
ALL یک نوع فرعی از سرطان خون است که از تغییر شکل بدخیم گلبول‌های سفید نابالغ با منشاء لنفوئید ناشی می‌شود. در طول 20 سال گذشته، بقای ضعیفی که پیش از این در بزرگسالان مبتلا به این بیماری دیده می‌شد، به‌طور قابل توجهی بهبود یافته، که عمدتا به دلیل ارائه درمان شدیدتر ضد-سرطان خون است، با الهام از آنچه که در کودکان مبتلا به ALL استفاده می‌شود. یکی از ویژگی‌های بارز این روش درمانی، استفاده فشرده از عوامل آنتی‌لوکمی به نام آسپاراژیناز است. با این حال، هیچ چیزی بدون عارضه نیست. هم سن بالا و هم درمان با آسپاراژیناز خطر لخته شدن خون را افزایش می‌دهند، در نتیجه رگ‌های خونی مسدود شده (عمدتا در وریدها) و جریان طبیعی خون یا بخش‌های کوچک‌تر لخته به سوی ورید‌های دیگر واقع در اندام‌های مهم تغییر می‌کنند، در نتیجه مشکلات جدی سلامت ایجاد می‌شوند. علاوه بر این، در صورت بروز لخته شدن خون، پزشکان درمان را با آسپاراژیناز متوقف می‌کنند - که خطری بالقوه برای بقای بیماران به همراه دارد.
ما نمی‌دانیم که عوامل مختلف موجود پیشگیری کننده از لخته شدن خون، باعث محافظت در برابر تشکیل لخته‌های خونی می‌شوند یا خیر، یا منجر به خونریزی و مرگ‌ومیر در بزرگسالان مبتلا به این بیماری خواهند شد یا خیر. این داروها شامل هپارین‌ها، آنتاگونیست‌های ویتامین K، پنتاساکاریدهای صناعی (synthetic pentasaccharide)، مهارکننده‌های مستقیم ترومبین، آنتی‌کوآگولانت‌های مستقیم خوراکی، یا محصولات مشتق از خون برای جایگزینی آنتی‌ترومبین (کاهش تولید این پروتئین ضد-انعقاد خون در بدن طی درمان با آسپاراژیناز)، و پیشگیری مکانیکال مانند جوراب‌های الاستیک درجه‌بندی شده، هستند.
بنابراین، ما تمام تحقیقات موجود را در بزرگسالان مبتلا به ALL تحت درمان با شیمی‌درمانی حاوی آسپاراژیناز، بررسی کردیم که به مقایسه عوامل پیشگیری کننده از تشکیل لخته خونی در برابر دارونما (placebo) یا عدم پیشگیری پرداختند. ما پیامدهای زیر را بررسی کردیم: تشکیل لخته خونی وریدی علامت‌دار برای نخستین بار، بروز مرگ‌ومیر به هر علتی، خونریزی عمده، مرگ‌ومیر ناشی از لخته خونی، لخته خونی وریدی بدون علامت، خونریزی غیر-عمده مرتبط از نظر بالینی، کاهش تعداد پلاکت خون ناشی از هپارین، و کیفیت زندگی.
نتایج اصلی این مطالعه مروری چه هستند؟
ما 23 مطالعه را یافتیم، که از میان آنها 2 مطالعه را وارد آنالیزهای اصلی خود برای کمک به پاسخ به سوال کردیم و 9 مطالعه را در یک تجزیهوتحلیل اضافی برای کمک به توصیف محدودیت‌های شواهد قرار دادیم. 12 مطالعه باقیمانده به دلیل از دست رفتن پیامدها یا خطر جدی سوگیری (bias) وارد نشدند، زیرا افراد گروه کنترل، «کنترل واقعی» نبودند.
دو مطالعه از تجزیهوتحلیل اصلی ما در انگلستان/کانادا انجام شده و به مقایسه کنسانتره‌های آنتی‌ترومبین با عدم استفاده از آنتی‌ترومبین و مقایسه هپارین با وزن مولکولی پائین با عدم استفاده از هپارین با وزن مولکولی پائین، به ترتیب برای افراد مبتلا به ALL پرداختند. ما مطمئن نیستیم که کنسانتره‌های آنتی‌ترومبین در بزرگسالان مبتلا به ALL که تحت شیمی‌درمانی حاوی آسپاراژیناز قرار دارند، باعث بهبود/کاهش مرگ‌ومیر به هرعلتی/ناشی از لخته خونی می‌شوند یا خیر، زیرا اعتماد ما به شواهد بسیار پائین بود (یک مطالعه، 40 بزرگسال). آسیب‌های مرتبط با استفاده از هپارین با وزن مولکولی پائین قابل ارزیابی نیستند، زیرا مرگ‌ومیر به هرعلتی/ناشی از لخته خونی، خونریزی ماژور/غیر-ماژور مرتبط از نظر بالینی، یا کاهش پلاکت ناشی از هپارین گزارش نشدند. هیچ‌یک از مطالعات، اطلاعاتی را درباره کیفیت زندگی گزارش نکردند.
هیچ مطالعه‌ای یافت نشد که انواع دیگر روش‌های پیشگیری را ارزیابی کرده باشد. با توجه به وجود شواهدی با قطعیت پائین، مزایایی را مانند کاهش خطر لخته شدن خون بررسی نکردیم.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
نویسندگان مرور برای یافتن مطالعاتی که تا 2 جون 2020 منتشر شدند، جست‌وجو کردند.
با توجه به شواهد موجود موجود کنونی نمی‌دانیم که، ترومبوپروفیلاکسی مورد استفاده برای بزرگسالان مبتلا به ALL که تحت درمان با رژیم‌های درمانی حاوی آسپاراژیناز قرار دارند، با مزایای قابل توجه بالینی و مضرات قابل قبولی در ارتباط است یا خیر. تحقیقات موجود در مورد این سوال صرفا از مطالعاتی با طراحی غیر-تصادفی‌سازی شده به دست آمده‌اند، کاملا مخدوش شده هستند، و قدرت آزمونی ناکافی با عدم دقت قابل توجهی دارند. براساس شواهد ناکافی موجود، هرگونه برآورد تاثیر بسیار نامطمئن است و احتمالا با تحقیقات آینده تغییر خواهد کرد.
خطر ترومبوآمبولی وریدی در بزرگسالان افزایش یافته و توسط شیمی‌درمانی حاوی آسپاراژیناز (asparaginase) تقویت می‌شود، و ترومبوآمبولی وریدی خطر ثانویه تأخیر در درمان و قطع زودرس عوامل کلیدی آنتی‌لوکمیک را ایجاد می‌کند، که بقای بیمار به‌طور بالقوه به خطر می‌افتد. با این حال، معامله بین مزایا و مضرات ترومبوپروفیلاکسی اولیه در بزرگسالان مبتلا به لوکمی حاد لنفوبلاستیک (ALL) که تحت درمان با رژیم‌های درمانی حاوی آسپاراژیناز قرار دارند، نامشخص است.
اهداف اصلی، ارزیابی مزایا و مضرات ترومبوپروفیلاکسی اولیه در مدیریت ترومبوآمبولی وریدی علامت‌دار که برای نخستین بار رخ داده، در بزرگسالان مبتلا به ALL تحت درمان با آسپاراژیناز، در مقایسه با دارونما (placebo) یا عدم انجام ترومبوپروفیلاکسی، بودند.
اهداف ثانویه عبارت بودند از مقایسه مزایا و مضرات گروه‌های مختلف ترومبوپروفیلاکسی سیستمیک اولیه با طبقه‌بندی نتایج اصلی بر اساس هر نوعی از عوامل دارویی (هپارین‌ها، آنتاگونیست‌های ویتامین K، پنتاساکاریدهای صناعی (synthetic pentasaccharides)، مهارکننده‌های مستقیم ترومبین تزریقی، آنتی‌کوآگولانت‌های مستقیم خوراکی، و محصولات مشتق از خون برای جایگزینی آنتی‌ترومبین).
ما در 2 جون 2020، جست‌وجوی جامعی را در منابع علمی، بدون محدودیت زبانی، انجام دادیم، از جمله در (1) جست‌وجوهای الکترونیکی در Pubmed/MEDLINE؛ Embase/Ovid؛ Scopus/Elsevier؛ Web of Science Core Collection/Clarivate Analytics؛ و پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) و (2) جست‌وجوی دستی در (i) فهرست منابع مطالعات شناسایی شده و مرورهای مرتبط؛ (ii) پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی (پایگاه ثبت ClinicalTrials.gov؛ پایگاه ثبت International Standard Randomized Controlled Trial Number (ISRCTN)؛ پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت، و کمپانی‌های داروسازی تولید کننده آسپاراژیناز، از جمله Servier؛ Takeda؛ Jazz؛ Ohara؛ و Kyowa؛ و (III) مجموعه مقالات کنفرانس (از جلسات سالانه انجمن هماتولوژی آمریکا (ASH)؛ انجمن هماتولوژی اروپا (EHA)؛ انجمن نکولوژی بالینی آمریکا (ASCO)؛ و انجمن بین‌المللی ترومبوز و هموستاز (ISTH)). تمام جست‌وجوها از سال 1970 (از زمان معرفی آسپاراژیناز در درمان ALL) انجام شدند. ما برای شناسایی هر مطالعه منتشر نشده، داده‌های از دست رفته، یا اطلاعات مربوط به مطالعات در حال انجام، با نویسندگان مطالعات مرتبط تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs)؛ از جمله کارآزمایی‌های شبه-تصادفی‌سازی شده، کنترل شده، متقاطع، و خوشه‌ای-تصادفی‌سازی شده، که به مقایسه هرگونه مداخله مکانیکال یا آنتی‌کوآگولانت پیشگیرانه تزریقی/خوراکی با دارونما یا عدم انجام ترومبوپروفیلاکسی، یا مقایسه دو مداخله مختلف آنتی‌کوآگولانت پیشگیرانه، در بزرگسالان با حداقل 18 سال سن و مبتلا به ALL تحت درمان با رژیم‌های شیمی‌درمانی مبتنی بر آسپاراژیناز، پرداختند. برای توصیف آسیب‌های ناشی از درمان، مطالعات مشاهده‌ای غیر-تصادفی‌سازی شده با یک گروه کنترل، واجد شرایط ورود بودند.
با استفاده از فرم استاندارد شده جمع‌آوری داده‌ها، دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را غربالگری و انتخاب کردند، داده‌ها را استخراج کرده، خطر سوگیری (bias) را برای هر پیامد با استفاده از ابزارهای استاندارد شده (ابزار RoB 2.0 برای RCTها و ابزار ROBINS-I برای مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده) و قطعیت شواهد را برای هر پیامد با استفاده از روش GRADE، ارزیابی کردند. پیامدهای اولیه شامل ترومبوآمبولی وریدی علامت‌دار که برای اولین بار رخ داده باشد، مورتالیتی به هر علتی، و خونریزی ماژور بودند. پیامدهای ثانویه شامل ترومبوآمبولی وریدی بدون علامت، مورتالیتی ناشی از ترومبوآمبولی وریدی، عوارض جانبی (یعنی خونریزی غیر-عمده که از نظر بالینی مرتبط باشد و ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین برای کارآزمایی‌هایی که با استفاده از هپارین‌ها انجام شدند)، و کیفیت زندگی بودند. تجزیه‌وتحلیل‌ها براساس دستورالعمل‌های کتابچه راهنمای کاکرین برای مرورهای سیستماتیک مداخلات انجام شد. برای مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده، تمام مطالعات (از جمله مطالعاتی که حداقل در یکی از حوزه‌های ROBINS-I در معرض خطر جدی سوگیری قرار داشتند) را در یک آنالیز حساسیت برای بررسی عوامل مخدوش کننده، ارزیابی کردیم.
23 مطالعه غیر-تصادفی‌سازی شده را شناسایی کردیم که دارای معیارهای ورود به این مطالعه بودند، از این میان، 10 مطالعه هیچ داده‌ای را برای پیامد مورد نظر در بزرگسالان مبتلا به ALL ارائه ندادند. 13 مطالعه باقیمانده را در ارزیابی «خطر سوگیری» قرار دادیم، که از میان آنها تعریف نامعتبری را از گروه کنترل در دو مطالعه شناسایی کرده و پیامدهای 9 مطالعه را در حداقل یکی از دامنه‌های ROBINS-I در معرض خطر جدی سوگیری قرار دادیم و پیامدهای دو مطالعه در معرض خطر جدی سوگیری قضاوت شدند.
مزایای ترومبوپروفیلاکسی را ارزیابی نکردیم، زیرا هیچ RCTای در این زمینه وجود نداشت. در آنالیز اصلی توصیفی از آسیب‌ها، دو مطالعه غیر-تصادفی‌سازی شده گذشته‌نگر با پیامدهایی وارد شدند که در معرض خطر جدی سوگیری قرار داشتند. یک مطالعه کنسانتره‌های آنتی‌ترومبین را در مقایسه با عدم استفاده از آنها ارزیابی کرد. ما مطمئن نیستیم که کنسانتره‌های آنتی‌ترومبین تاثیری بر مورتالیتی به هر علتی داشته باشند (خطر نسبی (RR): 0.55؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.26 تا 1.19 (آنالیز قصد درمان (intention-to-treat analysis))؛ یک مطالعه، 40 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). ما مطمئن نیستیم که کنسانتره‌های آنتی‌ترومبین تاثیری بر مورتالیتی ناشی از ترومبوآمبولی وریدی بگذارند (RR: 0.10؛ 95% CI؛ 0.01 تا 1.94 (آنالیز قصد درمان)؛ یک مطالعه، 40 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). ما نمی‌دانیم که کنسانتره‌های آنتی‌ترومبین تاثیری بر خونریزی ماژور، خونریزی غیر-ماژور که از نظر بالینی مرتبط باشد، و کیفیت زندگی در بزرگسالان مبتلا به ALL که تحت درمان با شیمی‌درمانی مبتنی بر آسپاراژیناز قرار دارند، خواهند داشت یا خیر، زیرا داده‌ها کافی نیستند. مطالعه باقیمانده (224 شرکت‌کننده) پروفیلاکسی را با هپارین با وزن مولکولی پائین در مقابل عدم پروفیلاکسی ارزیابی کرد. با این حال، این مطالعه داده‌های ناکافی را در مورد آسیب‌هایی از جمله مورتالیتی به هر علتی، خونریزی ماژور، مورتالیتی ناشی از ترومبوآمبولی وریدی، خونریزی غیر-عمده که از نظر بالینی مرتبط باشد، ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین، و کیفیت زندگی، ارائه کرد.
در تجزیهوتحلیل حساسیت آسیب‌ها، که با هدف بررسی تاثیر مخدوش کننده‌ها انجام شد، همچنین 9 مطالعه غیر-تصادفی‌سازی شده را با پیامدهایی که در معرض خطر جدی سوگیری قرار داشتند، عمدتا به دلیل وجود مخدوش کننده‌های کنترل نشده، وارد کردیم. سه مطالعه (179 شرکت‌کننده) اثر کنسانتره‌های آنتی‌ترومبین و شش مطالعه (1224 شرکت‌کننده) تاثیر پروفیلاکسی را با انواع مختلف هپارین‌ها ارزیابی کردند. هنگام آنالیز مورتالیتی به هر علتی؛ مورتالیتی مرتبط با ترومبوآمبولی وریدی؛ و خونریزی ماژور (فقط مطالعات هپارین) شامل همه مطالعات با پیامدهای قابل استخراج برای هر مقایسه (آنتی‌ترومبین و هپارین با وزن مولکولی پائین)، مواردی را با حجم نمونه‌های کوچک؛ تعداد اندک حوادث؛ CIهای گسترده‌ای که از خط عدم تأثیر عبور می‌کنند؛ و ناهمگونی قابل توجه، با بررسی چشمی نمودارهای انباشت (forest plot) مشاهده کردیم. اگرچه ناهمگونی مشاهده شده می‌توانست از طریق ورود تعداد کمی از مطالعات با تفاوت‌‌هایی در شرکت‌کنندگان؛ مداخلات؛ و ارزیابی‌های پیامد، به وجود آمده باشد، احتمال اینکه سوگیری ایجاد شده ناشی از مخدوش کننده‌های کنترل نشده دلیل ناهمگونی باشد، اجتناب‌ناپذیر است. انجام آنالیزهای زیرگروهی به دلیل اطلاعات ناکافی، امکان‌پذیر نبود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.