Prévention des caillots sanguins chez les adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique et traités par une chimiothérapie à base d'asparaginase

Quel est l’objectif de cette revue ?

L'objectif de cette revue Cochrane était de déterminer si les médicaments actuellement disponibles pour la prévention des caillots sanguins présentent un équilibre appréciable entre les bénéfices et les risques chez les adultes atteints d'un sous-type de cancer du sang appelé leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) traités par une chimiothérapie à base d'asparaginase.

Principaux messages

Nous ne savons pas si les médicaments dérivés du sang tels que les concentrés d'antithrombine utilisés dans la prévention des caillots sanguins chez les adultes atteints de LAL traités par une chimiothérapie à base d'asparaginase sont associés à des risques inacceptables tels que la mort. Notre confiance dans les études identifiées est limitée en raison de leur conception non randomisée avec peu de participants et aucun contrôle des facteurs sous-jacents qui pourraient influencer le critère de jugement.

Les risques concernant d'autres types de prévention des caillots sanguins comme l'héparine de bas poids moléculaire n'ont pas pu être évalués, car les décès et les saignements n'ont pas été déclarés. Nous n'avons pas examiné les bénéfices tels que la réduction du risque de formation de caillots, étant donné la faible qualité des données probantes identifiées (pas d'études randomisées). Nous avons besoin d'études randomisées de haute qualité, car la conduite de telles études minimise le risque que des facteurs sous-jacents influencent les critères de jugement.

Qu'est-ce qui a été étudié dans cette revue ?

La LAL (leucémie aiguë lymphoblastique) est un sous-type de cancer du sang qui résulte de la transformation maligne de globules blancs immatures d'origine lymphoïde. Au cours des 20 dernières années, le taux de survie historiquement faible des adultes atteints de cette maladie s'est nettement amélioré, principalement grâce à l'introduction d'un traitement anti-leucémique plus intensif, inspiré de celui utilisé chez les enfants atteints de LAL. L'une des caractéristiques de ce traitement est l'utilisation intensive de l'agent anti-leucémique appelé asparaginase. Cependant, l'âge avancé et le traitement à l'asparaginase augmentent le risque de formation de caillots sanguins, qui peuvent soit bloquer les vaisseaux sanguins (principalement les veines) et modifier le flux sanguin normal, soit faire passer des fractions du caillot dans d'autres veines situées dans des organes importants, ce qui entraîne de graves problèmes de santé. De plus, les médecins sont enclins à arrêter le traitement à l'asparaginase si des caillots sanguins se forment, ce qui pourrait compromettre la survie de ces personnes.

Nous ne savons pas si les types existants de prévention des caillots sanguins protègent contre les caillots et ne provoquent pas de saignements et de décès chez les adultes atteints de cette maladie. Les médicaments comprennent les héparines, les antagonistes de la vitamine K, les pentasaccharides synthétiques, les inhibiteurs directs de la thrombine, les anticoagulants directs administrés par voie orale ou les produits dérivés du sang pour la substitution de l'antithrombine (diminution de la production dans l'organisme de cette protéine anticoagulante du sang pendant l'asparaginase), et la prévention mécanique comme les bas de contention gradués.

Par conséquent, nous avons examiné toutes les recherches actuellement disponibles sur les adultes atteints de LAL traités par une chimiothérapie à base d'asparaginase et ayant reçu une prévention des caillots sanguins par rapport à un placebo ou à l'absence de prévention. Nous avons examiné les critères de jugement suivants : premier caillot de sang veineux symptomatique, décès toutes causes confondues, hémorragie majeure, décès lié à un caillot de sang, caillot de sang veineux asymptomatique, hémorragie non majeure cliniquement pertinente, baisse du nombre de plaquettes sanguines induite par l'héparine et qualité de vie.

Quels sont les résultats de cette revue ?

Nous avons trouvé 23 études, dont deux dans nos analyses principales pour aider à répondre à la question et neuf dans une analyse supplémentaire pour aider à décrire les limites des données probantes. Les 12 autres études n'ont pas pu être incluses en raison de critères de jugement manquants ou d'un risque critique de biais, car les personnes du groupe témoin n'étaient pas de « vrais » témoins.

Les deux études de notre analyse principale ont été menées au Royaume-Uni/Canada et ont comparé respectivement le concentré d'antithrombine avec l’absence de concentré d'antithrombine et l'héparine de bas poids moléculaire avec l’absence d’héparine de bas poids moléculaire pour les personnes atteintes de LAL. Nous ne savons pas si les concentrés d'antithrombine chez les adultes atteints de LAL traités par une chimiothérapie à base d'asparaginase améliorent/réduisent les décès toutes causes confondues/causes liées aux caillots sanguins, car le niveau de confiance des données probantes était très faible (une étude, 40 adultes). Les risques liés à l'utilisation d'héparine de bas poids moléculaire n'ont pas pu être évalués, car le décès toutes causes confondues/lié à un caillot sanguin, le hémorragie majeure/non majeure cliniquement pertinente, la baisse des plaquettes induite par l'héparine n'ont été rapportés. Aucune des études n’a évalué la qualité de vie.

Aucune étude n'a été trouvée qui évalue les autres types de prévention. Nous n'avons pas examiné les bénéfices tels que la réduction du risque de caillots sanguins, étant donné le faible niveau de confiance des données probantes.

Cette revue est-elle à jour ?

Les auteurs de la revue ont recherché des études qui avaient été publiées jusqu'au 2 juin 2020.

Conclusions des auteurs: 

Nous ne savons pas, d'après les données probantes actuellement disponibles, si la thromboprophylaxie utilisée pour les adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique traités selon des schémas à base d'asparaginase est associée à des avantages cliniquement appréciables et à des risques acceptables. Les recherches existantes sur cette question sont uniquement de conception non randomisée, avec des facteurs de confusion importants à critiques, et une faible puissance statistique avec une imprécision importante. Toute estimation de l'effet basée sur les données probantes insuffisantes existantes est très incertaine et est susceptible de changer avec les recherches futures.

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Contexte: 

Le risque de thromboembolie veineuse est accru chez l'adulte et augmenté par la chimiothérapie à base d'asparaginase. La thromboembolie veineuse introduit un risque secondaire de retard de traitement et d'arrêt prématuré des principaux agents anti-leucémiques, ce qui pourrait compromettre la survie. Cependant, le compromis entre les bénéfices et les risques de la thromboprophylaxie primaire chez les adultes atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) traités selon des schémas à base d'asparaginase est incertain.

Objectifs: 

Les principaux objectifs étaient d'évaluer les bénéfices et les risques de la thromboprophylaxie primaire pour la première thromboembolie veineuse symptomatique chez les adultes atteints de LAL recevant un traitement à base d'asparaginase, par rapport à un placebo ou à l'absence de thromboprophylaxie.

Les objectifs secondaires étaient de comparer les bénéfices et les risques de différents groupes de thromboprophylaxie systémique primaire en stratifiant les principaux résultats par type de médicament (héparines, antagonistes de la vitamine K, pentasaccharides synthétiques, inhibiteurs directs de la thrombine par voie parentérale, anticoagulants oraux directs et produits dérivés du sang pour la substitution de l'antithrombine).

Stratégie de recherche documentaire: 

Nous avons effectué une recherche documentaire complète le 2 juin 2020, sans restriction de langue, comprenant (1) des recherches électroniques dans Pubmed/MEDLINE ; Embase/Ovid ; Scopus/Elsevier ; Web of Science Core Collection/Clarivate Analytics ; et le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) et (2) des recherches manuelles dans (i) les listes de référence des études identifiées et des revues connexes ; (ii) les registres d'essais cliniques (ClinicalTrials).gov ; le registre ISRCTN (International Standard Randomized Controlled Trial Number) ; le Système d'enregistrement international des essais cliniques (ICTRP) ; et les fabricants d'asparaginase, notamment Servier, Takeda, Jazz Pharmaceuticals, Ohara Pharmaceuticals et Kyowa Pharmaceuticals), et (iii) les actes des conférences (des réunions annuelles de l'American Society of Hematology (ASH), de l'Association européenne d'hématologie (EHA), de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) et de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)). Nous avons effectué toutes les recherches à partir de 1970 (époque de l'introduction de l'asparaginase dans le traitement des LAL). Nous avons contacté les auteurs des études pertinentes afin d'identifier tout matériel non publié, toute donnée manquante ou toute information concernant les études en cours.

Critères de sélection: 

Essais contrôlés randomisés (ECR), y compris les essais cliniques contrôlés quasi-randomisés, croisés et randomisés en grappes) comparant tout anticoagulant préventif parentéral/oral ou toute intervention mécanique avec un placebo ou sans thromboprophylaxie, ou comparant deux différentes interventions anticoagulantes préventives chez des adultes âgés d'au moins 18 ans atteints de LAL traités selon des schémas de chimiothérapie à base d'asparaginase. Pour la description des risques, des études observationnelles non randomisées avec un groupe témoin étaient éligibles pour l'inclusion.

Recueil et analyse des données: 

À l'aide d'un formulaire de collecte de données standardisé, deux auteurs de la revue ont indépendamment sélectionné et trié les études, extrait les données, évalué le risque de biais pour chaque critère de jugement à l'aide d'outils standardisés (outil RoB 2.0 pour les ECR et outil ROBINS-I pour les études non randomisées) et le niveau de confiance des données probantes pour chaque critère de jugement en utilisant l'approche GRADE. Les principaux critères de jugement sont une thromboembolie veineuse symptomatique pour la première fois, une mortalité toutes causes confondues et une hémorragie importante. Les critères de jugement secondaires comprenaient la thromboembolie veineuse asymptomatique, la mortalité liée à la thromboembolie veineuse, les événements indésirables (c'est-à-dire les saignements non majeurs cliniquement pertinents et la thrombocytopénie induite par l'héparine pour les essais utilisant des héparines) et la qualité de vie. Les analyses ont été effectuées conformément aux directives du Manuel Cochrane des revues systématiques d’interventions. Pour les études non randomisées, nous avons évalué toutes les études (y compris les études jugées à risque critique de biais dans au moins un des domaines ROBINS-I) dans une analyse de sensibilité explorant les facteurs de confusion.

Résultats principaux: 

Nous avons identifié 23 études non randomisées qui répondaient aux critères d'inclusion de cette revue, dont 10 n'ont pas fourni de données sur les résultats pour les adultes atteints de LAL. Nous avons inclus les 13 études restantes dans l'évaluation du « risque de biais », dans laquelle nous avons identifié une définition de groupe témoin non valide dans deux études et avons jugé que les critères de jugement de neuf études présentaient un risque critique de biais dans au moins un des domaines ROBINS-I et que les critères de jugement de deux études présentaient un risque élevé de biais.

Nous n'avons pas évalué les bénéfices de la thromboprophylaxie, car aucun ECR n'a été inclus. Dans la principale analyse descriptive des risques, nous avons inclus deux études rétrospectives non randomisées dont les critères de jugement ont été jugés comme présentant un risque élevé de biais. Une étude a évalué les concentrés d'antithrombine par rapport à l'absence de concentrés d'antithrombine. Nous ne savons pas si les concentrés d'antithrombine ont un effet sur la mortalité toutes causes confondues (risque relatif (RR) 0,55, intervalle de confiance (IC) à 95% 0,26 à 1,19 (analyse en intention de traiter) ; une étude, 40 participants ; données probantes d’un niveau de confiance très faible). Nous ne savons pas si les concentrés d'antithrombine ont un effet sur la mortalité liée à la thromboembolie veineuse (RR 0,10, IC à 95 % 0,01 à 1,94 (analyse en intention de traiter) ; une étude, 40 participants ; données probantes d’un niveau de confiance très faible). Nous ne savons pas si les concentrés d'antithrombine ont un effet sur les hémorragies majeures, les hémorragies non majeures cliniquement pertinentes et la qualité de vie des adultes atteints de LAL traités par une chimiothérapie à base d'asparaginase, car les données étaient insuffisantes. L'étude restante (224 participants) a évalué la prophylaxie par héparine de bas poids moléculaire par rapport à l'absence de prophylaxie. Toutefois, cette étude a rapporté de données insuffisantes concernant les risques, notamment la mortalité toutes causes confondues, les hémorragies majeures, la mortalité liée à la thromboembolie veineuse, les hémorragies non majeures cliniquement pertinentes, la thrombocytopénie induite par l'héparine et la qualité de vie.

Dans l'analyse de sensibilité des risques, explorant l'effet de confusion, nous avons également inclus neuf études non randomisées dont les critères de jugement ont été jugés à risque critique de biais principalement en raison de la confusion non contrôlée. Trois études (179 participants) ont évalué l'effet des concentrés d'antithrombine et six études (1224 participants) ont évalué l'effet de la prophylaxie avec différents types d'héparines. En analysant la mortalité toutes causes confondues, la mortalité liée à la thromboembolie veineuse et les hémorragies majeures (études sur l'héparine uniquement), y compris toutes les études avec des critères de jugement extractibles pour chaque comparaison (antithrombine et héparine de bas poids moléculaire), nous avons observé des études de petite taille, peu d'événements, de larges IC franchissant la ligne de non effet et une hétérogénéité substantielle par l'inspection visuelle des graphiques en forêt. Bien que l'hétérogénéité observée puisse être due à l'inclusion d'un petit nombre d'études présentant des différences au niveau des participants, des interventions et des évaluations des critères de jugement, la probabilité qu'un biais dû à une confusion non contrôlée soit la cause de cette hétérogénéité est inévitable. Les analyses par sous-groupes n'ont pas été possibles en raison de l'insuffisance des données.

Notes de traduction: 

Post-édition effectuée par Iltimass Gouazar et Cochrane France. Une erreur de traduction ou dans le texte d’origine ? Merci d’adresser vos commentaires à : traduction@cochrane.fr

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Les traductions sur ce site ont été rendues possibles grâce à la contribution financière du Ministère français des affaires sociales et de la santé et des instituts publics de recherche canadiens.