سل مقاوم به دارو چیست، و لینزولید چگونه ممکن است کار کند؟
سل از طریق عفونت با باکتری مایکوباکتریوم توبرکلوزیس ایجاد می‌شود. هنگامی که علائم یا نشانه‌های بیماری وجود دارند، سل فعال نامیده می‌شود. حدود یک-سوم جمعیت جهان مبتلا به سل هستند، و در سال 2015 حدود 1.4 میلیون نفر در اثر سل فعال جان خود را از دست داده‌اند.
باکتری‌ای که باعث بیماری سل می‌شود می‌تواند در برابر داروهایی، به نام آنتی‌بیوتیک‌های خط اول، که عموما برای درمان سل مورد استفاده قرار می‌گیرند، مقاوم شوند. این یک مشکل در حال افزایشی است که درمان را دشوارتر می‌کند، چرا که داروهای درمان خط دوم سل نسبت به باکتری‌ها قدرت کم‌تری داشته و احتمال بیشتری نیز برای ایجاد تاثیرات مضر دارند. درمان استاندارد برای سل مقاوم به دارو به بیمارانی نیاز دارد که چندین آنتی‌بیوتیک را نزدیک به دو سال دریافت کرده باشند. لینزولید (linezolid) یک داروی خط دوم است که مطالعات آزمایشگاهی آن را برای کشتن باکتری‌های ایجاد کننده سل خوب توصیف کرده‌اند، اما این امر می‌تواند تاثیرات مضر مکرر و جدی را نیز به همراه داشته باشد.
سوال مطالعه مروری
دستورالعمل‌های بین‌المللی اخیر توصیه می‌کنند که لینزولید در درمان تمام بیماران مبتلا به سل مقاوم به چند دارو وارد شود، اما این نگرانی وجود دارد که آیا شواهد خوبی وجود دارد که به ما بگویند چقدر خوب کار می‌کند، چه دوزی مناسب است، و چقدر برای افرادی که آن را مصرف می‌کنند، ایمن است یا خیر.
ویژگی‌های مطالعه
ما به دنبال شواهد تا تاریخ 13 جولای 2018 جست‌وجو کردیم. داده‌های به دست آمده را از دو کارآزمایی تجزیهوتحلیل کردیم، که یکی از آنها به صورت تصادفی 65 فرد مبتلا به سل مقاوم را به دریافت ترکیب دارویی حاوی لینزولید یا بدون آن اختصاص داد، و دیگری به صورت تصادفی 39 شرکت‌کننده را به دریافت لینزولید به عنوان بخشی از رژیم درمانی از ابتدا یا افزودن آن به رژیم درمانی بیماران با دو ماه تاخیر اختصاص داد. ما هم‌چنین 14 مطالعه را با حضور 1678 نفر در نظر گرفتیم که در آنها، برخی از شرکت‌کنندگان لینزولید را دریافت کردند اما برخی دیگر این کار را انجام ندادند، اما این مساله به‌طور تصادفی رخ نداده بود.
نتایج اصلی این مطالعه مروری چه هستند؟
یک کارآزمایی نشان دهنده احتمال بالای درمان قطعی و خطر کمتر شکست درمان در شرکت‌کنندگان دریافت کننده لینزولید در مقایسه با کسانی بود که این دارو را دریافت نکردند. دومین کارآزمایی نشان داد شرکت‌کنندگانی که لینزولید را بلافاصله دریافت کردند، در مقایسه با کسانی که لینزولید را با دو ماه تاخیر از زمان آغاز درمان شروع کردند، شانس بیشتری برای پاک شدن سل از خلط خود طی چهار ماه پس از شروع این مطالعه داشتند.
زمانی که آنها ایمنی دارو را آزمایش کردند، کارآزمایی اول خطر بیشتری را برای وقوع کاهش تعداد گلبول‌های قرمز خون، تهوع و استفراغ و آسیب‌های عصبی در افراد دریافت کننده لینزولید نشان داد. از 11 مطالعه غیر-تصادفی‌سازی شده که این موضوع را گزارش کردند، 22.6% از افراد مجبور شدند لینزولید را به دلیل عوارض جانبی متوقف کنند، اگرچه به دلیل گزارش‌دهی ناقص در مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده، مقایسه‌های بیشتر در مورد عوارض مضر امکان‌پذیر نبود.
به‌طور کلی، اگر چه شواهدی از مزیت این مداخله وجود دارد، در مورد دقت آن اطمینان بسیار پائینی داریم. پیش از این که بتوانیم مطمئن باشیم لینزولید تا چه حد موثر و ایمن برای سل مقاوم به دارو است، انجام مطالعات با کیفیت بیشتری مورد نیاز است.
این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟
این مرور تا 13 جولای 2018 به‌روز است.
ما شواهدی را در زمینه اثربخشی لینزولید برای سل ریوی مقاوم به دارو از RCTهایی با حضور شرکت‌کنندگان مبتلا به XDR-TB پیدا کردیم، اما حوادث جانبی و قطع مصرف لینزولید شایع بودند. به‌طور کلی، داده‌های مقایسه‌ای در زمینه اثربخشی و ایمنی وجود نداشت. خطر جدی سوگیری و ناهمگونی در نحوه انجام و گزارش مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده باعث می‌شود که داده‌های موجود، عمدتا گذشته‌نگر، به سختی قابل تفسیر باشند. انجام مطالعات کوهورت آینده‌نگر یا RCT بیشتر در کشورهایی با بار بالای سل و سطح درآمدی پائین و پائین-متوسط برای آگاهی سیاست‌گذاران و متخصصان در مورد اثربخشی و ایمنی لینزولید به عنوان بخشی از رژیم‌های درمانی سل مقاوم به دارو مفید خواهد بود.
لینزولید (linezolid) به تازگی توسط سازمان جهانی بهداشت (WHO) به عنوان داروی گروه A برای درمان سل مقاوم به چند دارو (multi-drug resistant tuberculosis; MDR-TB) و سل بسیار مقاوم به دارو (extensively drug-resistant tuberculosis; XDR-TB) طبقه‌بندی مجدد شده، و پیشنهاد کننده این است که باید در رژیم دارویی همه بیماران به جز مواردی که منع مصرف دارند، قرار گیرد. لینزولید خطر قابل توجهی از نظر سمیّت دارو دارد، و دوز بهینه و طول مدت درمان با آن نامشخص است. دستورالعمل‌های کنونی عمدتا مبتنی بر شواهدی از مطالعات مشاهده‌ای غیر-مقایسه‌ای هستند.
ارزیابی اثربخشی لینزولید هنگامی که به عنوان بخشی از رژیم درمانی خط دوم برای درمان افراد مبتلا به سل ریوی MDR و XDR استفاده می‌شود، و ارزیابی شیوع و شدت حوادث جانبی مرتبط با استفاده از لینزولید در این گروه از بیماران.
ما بانک‌های اطلاعاتی زیر را جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه بیماری‌های عفونی در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ و LILACS تا 13 جولای 2018. هم‌چنین فهرست منابع مقاله را بررسی کردیم و با محققین در این زمینه تماس گرفتیم.
ما مطالعاتی را وارد کردیم که در آن برخی از شرکت‌کنندگان لینزولید را دریافت و برخی دیگر آن را دریافت نکردند. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را از لینزولید برای سل ریوی MDR و XDR به منظور ارزیابی پیامدهای اثربخشی وارد کردیم. برای ارزیابی حوادث جانبی، مطالعات کوهورت غیر-تصادفی‌سازی شده را اضافه کردیم.
پیامدهای اولیه، مرگ‌ومیر به هر علتی و مرگ‌ومیر ناشی از سل، شکست درمان و درمان قطعی بودند. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از قطع درمان، تکمیل درمان، و زمان لازم تا تغییر کشت خلط. فراوانی همه حوادث جانبی و حوادث جانبی جدی را که منجر به قطع دارو یا کاهش دوز شد و حوادث جانبی مربوط به لینزولید، به ویژه نوروپاتی، آنمی و ترومبوسیتوپنی (thrombocytopenia) را ثبت کردیم.
دو نویسنده مرور (BS و DC) به‌طور مستقل از هم، نتایج جست‌وجو را برای واجد شرایط بودن ارزیابی کرده و داده‌ها را از مطالعات وارد شده استخراج کردند. تمام نویسندگان مرور، خطر سوگیری (bias) را با استفاده از ابزار «خطر سوگیری» کاکرین برای RCTها و ابزار ROBINS-I برای مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده ارزیابی کردند. در صورت نیاز، با نویسندگان مطالعه برای شفاف‌سازی و داده‌های اضافی تماس گرفتیم.
ما قادر به انجام یک متاآنالیز نبودیم، چرا که یکی از RCTها از طراحی‌ای استفاده کرد که شرکت‌کنندگان در گروه مطالعه بلافاصله و شرکت‌کنندگان در گروه کنترل پس از دو ماه لینزولید را دریافت کردند و بنابراین هیچ داده قابل مقایسه‌ای از این کارآزمایی به دست نیامد. متاآنالیز داده‌های مطالعه غیر-تصادفی‌سازی شده را نامناسب فرض کردیم.
سه RCT را برای ورود شناسایی کردیم. یکی از این مطالعات، مشکلات جدی با تخصیص داروهای مطالعه و دارونما (placebo) داشت، بنابراین نمی‌توانیم داده‌ها را برای تاثیر مداخله از آن تجزیهوتحلیل کنیم. دو RCT باقی‌مانده 104 شرکت‌کننده را وارد کردند. یک کارآزمایی، 65 شرکت‌کننده را برای دریافت یا عدم دریافت لینزولید، علاوه بر رژیم درمانی پس‌زمینه تصادفی‌سازی کرد؛ دیگری 39 شرکت‌کننده را برای افزودن لینزولید به رژیم پس‌زمینه، بلافاصله یا پس از یک تاخیر دو ماهه، تصادفی‌سازی کرد. ما 14 مطالعه کوهورت غیر-تصادفی‌سازی شده (دو مورد آینده‌نگر؛ 12 مورد گذشته‌نگر) را با مجموع 1678 شرکت‌کننده وارد کردیم.
شرایط بر حسب درآمد (income) و بار (burden) بیماری سل متفاوت بود. یک RCT و 7 مورد از 14 مطالعه غیر-تصادفی‌سازی شده شروع به وارد کردن بیماران در سال 2009 یا پس از آن کردند. همه شرکت‌کنندگان RCT و 38.7% از شرکت‌کنندگان غیر-تصادفی‌سازی شده مبتلا به XDR-TB بودند.
دوز و مدت زمان مصرف لینزولید در مطالعات متغیر و به‌طور ناهمگونی گزارش شد. دوزهای روزانه از 300 میلی‌گرم تا 1200 میلی‌گرم متفاوت بودند؛ برخی مطالعات کاهش دوز را برای تمام شرکت‌کنندگان بعد از مدت زمان معینی برنامه‌ریزی کردند، برخی دیگر به‌طور ناقص کاهش دوز را برای برخی شرکت‌کنندگان گزارش کرده و اکثر آنها تعداد شرکت‌کنندگان را که هر دوزی را دریافت کردند، گزارش نکردند. میانگین یا میانه مدت زمان درمان با لینزولید بیش از 90 روز در هشت مطالعه از 14 مطالعه کوهورت غیر-تصادفی‌سازی شده بود که این اطلاعات را گزارش کردند.
مدت زمان پیگیری شرکت‌کنندگان بین RCTها متغیر بود. فقط پنج مورد از 14 مطالعه غیر-تصادفی‌سازی شده، مدت زمان پیگیری را گزارش کردند.
هر دو RCT در معرض خطر پائین سوگیری گزارش‌دهی و خطر نامشخص سوگیری انتخاب قرار داشتند. یک RCT در معرض خطر بالای سوگیری عملکرد و تشخیص و خطر پائین سوگیری ریزش نمونه (attrition bias)، برای تمام پیامدها بود. RCT دیگر در معرض خطر پائین سوگیری تشخیص و ریزش نمونه برای پیامد اولیه، با خطر نامشخص سوگیری تشخیص و ریزش نمونه برای پیامدهای غیر-اولیه و خطر نامشخص سوگیری عملکرد برای همه پیامدها بود. خطر کلی سوگیری برای مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده برای سه مطالعه حیاتی بوده و برای 11 مورد باقی‌مانده جدی بود.
یک RCT، درمان قطعی بیشتر (خطر نسبی (RR): 2.36؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.13 تا 4.90؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، شکست کمتر درمان (RR: 0.26؛ 95% CI؛ 0.10 تا 0.70؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، و تبدیل بالاتر کشت خلط در 24 ماه (RR: 2.10؛ 95% CI؛ 1.30 تا 3.40؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، را میان گروه درمان شده با لینزولید در مقایسه با کنترل‌ها، بدون تفاوت در دیگر پیامدهای اولیه و ثانویه، گزارش کرد. این مطالعه هم‌چنین دریافت که حوادث آنمی (17/33 در برابر 2/32)، تهوع و استفراغ و نوروپاتی (14/33 در برابر 1/32) میان شرکت‌کنندگان دریافت کننده لینزولید بیشتر بود. لینزولید در دو شرکت‌کننده از 33 شرکت‌کننده (6.1%) دریافت کننده آن، به صورت زودهنگام و دائمی قطع شد.
RCT دیگر تبدیل بالاتر کشت خلط را چهار ماه پس از تصادفی‌سازی (RR: 2.26؛ 95% CI؛ 1.19 تا 4.28)، میان گروه دریافت کننده لینزولید بلافاصله، در مقایسه با گروهی که لینزولید را با تاخیر دو ماهه آغاز کردند، نشان داد. لینزولید در هفت شرکت‌کننده از 39 شرکت‌کننده (17.9%) دریافت کننده آن، به صورت زودهنگام و دائمی قطع شد.
قطع درمان لینزولید در 22.6% (141/624؛ 11 مطالعه) از شرکت‌کنندگان در مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده دیده شد. در مجموع، حوادث جانبی جدی و حوادث جانبی مرتبط با لینزولید نمی‌توانند به صورت عددی یا مقایسه‌ای خلاصه شوند، زیرا داده‌ها در مورد طول مدت پیگیری و تعداد شرکت‌کنندگان دچار حوادث، کامل نبودند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.