¿Qué es la tuberculosis farmacorresistente y cómo podría funcionar el linezolid?
La tuberculosis es causada por la infección con la bacteria Mycobacterium tuberculosis. Cuando existen signos o síntomas de la enfermedad, se habla de tuberculosis activa. Se calcula que un tercio de la población mundial presenta infección por la bacteria de la tuberculosis, y cerca de 1,4 millones de personas fallecieron a causa de la tuberculosis activa en 2015.
Las bacterias que causan la tuberculosis pueden presentar resistencia a los fármacos utilizados con más frecuencia para el tratamiento, también llamados antibióticos de primera línea. La resistencia es un problema creciente que dificulta el tratamiento, porque los fármacos de segunda línea son menos potentes contra las bacterias, y es más probable que causen efectos perjudiciales. El tratamiento estándar para la tuberculosis farmacorresistente exige a los pacientes que tomen múltiples antibióticos durante casi dos años. El linezolid es un fármaco de segunda línea efectivo, según lo hallaron los estudios de laboratorio, para eliminar las bacterias que causan la tuberculosis, pero que también puede causar efectos perjudiciales graves con frecuencia.
Pregunta de la revisión
En las guías internacionales recientes se recomienda intentar incluir el linezolid en el tratamiento de todos los pacientes con tuberculosis multifarmacorresistente, aunque existe cierta inquietud acerca de si hay evidencia suficiente y convincente sobre la efectividad, la seguridad y la mejor dosis.
Características de los estudios
Se buscó la evidencia hasta el 13 julio 2018. Se analizaron los datos de dos ensayos: uno asignó al azar a 65 pacientes con tuberculosis farmacorresistente a una combinación con linezolid o sin linezolid; y otro asignó al azar a 39 pacientes para recibir linezolid como parte del tratamiento desde el inicio o se agregó después de dos meses. También se incluyeron 14 estudios (1678 pacientes) en que algunos participantes recibieron linezolid y otros no, y la asignación no se determinó al azar.
¿Cuáles son los principales resultados de la revisión?
En un ensayo hubo una probabilidad mayor de riesgo de curación y menor del fracaso del tratamiento en los participantes que recibieron linezolid en comparación con los que no lo recibieron. El segundo ensayo mostró que los participantes que recibieron linezolid tuvieron de inmediato una mayor posibilidad de eliminar la tuberculosis del esputo cuatro meses después del comienzo del estudio en comparación con los que recibieron el linezolid después de dos meses.
Cuando se examinó la seguridad, el primer ensayo encontró un riesgo mayor de recuento de glóbulos rojos bajo, náuseas y vómitos y daño nervioso en los pacientes que recibieron linezolid. De 11 de los estudios no aleatorios que informaron de este riesgo, un 22,6% de pacientes debieron interrumpir el linezolid debido a los efectos adversos (secundarios), aunque no fue posible realizar comparaciones adicionales de los efectos perjudiciales debido al informe incompleto en los estudios no aleatorios.
En general, aunque hay cierta evidencia de beneficio, la certeza sobre la exactitud es muy baja. Se necesitan más estudios de alta calidad antes de saber la efectividad y la seguridad del linezolid para la tuberculosis farmacorresistente.
¿Cuál es el grado de actualización de esta revisión?
Esta revisión está actualizada hasta el 13 de julio de 2018.
Se encontró cierta evidencia de eficacia del linezolid para la tuberculosis pulmonar farmacorresistente en ECA de participantes con TB-ARF aunque fueron frecuentes los eventos adversos y la interrupción del linezolid. En general, faltan datos comparativos sobre la eficacia y la seguridad. El riesgo de sesgo grave y la heterogeneidad al realizar e informar sobre los estudios no aleatorios dificultan la interpretación de los datos existentes, en su mayoría retrospectivos. Serían de utilidad más estudios de cohortes prospectivos o ECA sobre la carga alta de tuberculosis de países de ingresos bajos e ingresos bajos a medios para informar a los elaboradores de políticas y los médicos sobre la eficacia y la seguridad del linezolid como un componente de los regímenes de tratamiento de la TB farmacorresistente.
El linezolid fue reclasificado recientemente como un fármaco del Grupo A por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el tratamiento de la tuberculosis multifarmacorresistente (TB-RMF) y la tuberculosis de alta resistencia a los fármacos (TB-ARF), lo que indica que debe incluirse en el régimen para todos los pacientes a menos que esté contraindicado. El uso del linezolid conlleva un riesgo considerable de toxicidad, y la dosis y duración óptimas siguen siendo inciertas. Las guías actuales se basan principalmente en la evidencia de estudios observacionales no comparativos.
Evaluar la eficacia de linezolid cuando se utiliza como parte de un régimen de segunda línea para el tratamiento de los pacientes con tuberculosis pulmonar RMF y ARF y para evaluar la prevalencia y la gravedad de los eventos adversos asociados con el uso de linezolid en este grupo de pacientes.
Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos: registro especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register); CENTRAL; MEDLINE; Embase; y en LILACS hasta el 13 julio 2018. También se verificaron las listas de referencias de los artículos y se contactó con los investigadores en el tema.
Se incluyeron estudios en que algunos participantes recibieron linezolid y otros no. Se incluyeron estudios controlados aleatorios (ECA) de linezolid para la tuberculosis pulmonar RMF y ARF para evaluar los resultados de eficacia. Se agregaron los estudios de cohortes no aleatorios para evaluar los eventos adversos.
Los resultados primarios fueron: la mortalidad por todas las causas y la asociada a la tuberculosis, el fracaso del tratamiento y la curación. Los resultados secundarios fueron: el tratamiento interrumpido, el tratamiento completado y el tiempo hasta la conversión del cultivo de esputo. Se registró la frecuencia de todos los eventos adversos y los eventos adversos graves, los que llevan a la interrupción del fármaco o la reducción de dosis y los relacionados con el linezolid, en particular la neuropatía, la anemia y la trombocitopenia.
Dos autores de la revisión (BS y DC) evaluaron de forma independiente la elegibilidad de los resultados de la búsqueda y extrajeron los datos de los estudios incluidos. Todos los autores de revisión evaluaron el riesgo de sesgo con la herramienta Cochrane de "Riesgo de sesgo" para ECA y la herramienta ROBINS-I para los estudios no aleatorios. Cuando fue necesario, se estableció contacto con los autores de los estudios para obtener aclaraciones y datos adicionales.
No se pudo realizar un metanálisis porque uno de los ECA adoptó un diseño de estudio en que a los participantes del grupo de estudio se les indicó linezolid de inmediato y a los del grupo de control se lo indicó después de dos meses, y por lo tanto no hubo datos comparables de este ensayo. Se considera no apropiado el metanálisis de los datos de estudios no aleatorios.
Se identificaron tres ECA para su inclusión. Uno de estos estudios tuvo graves problemas con la asignación del fármaco de estudio y el placebo, de modo que no fue posible analizar los datos del efecto de la intervención. Los restantes dos ECA reclutaron a 104 participantes. Uno asignó al azar a 65 participantes para recibir linezolid o no recibirlo, además de un régimen de base; el otro asignó al azar a 39 participantes al agregado de linezolid a un régimen de base de inmediato o después de dos meses. Se incluyeron 14 estudios de cohortes no aleatorios (dos prospectivos, 12 retrospectivos), con un total de 1678 participantes.
Hubo variación en cuanto a los ingresos y la carga de la tuberculosis. Un ECA y siete de cada 14 estudios no aleatorios iniciaron la incorporación en 2009 o después. Se informó que todos los participantes de ECA y un 38,7% de los participantes no asignados al azar presentaban TB-ARF.
La dosis y la duración de linezolid en los estudios fueron variables y se informaron de modo incongruente. Las dosis diarias oscilaron entre 300 mg y 1200 mg; algunos estudios habían programado la reducción de dosis para todos los participantes después de un tiempo determinado; otros habían informado de modo incompleto sobre la reducción de dosis para algunos participantes; y la mayoría no informó del número de participantes que recibía cada dosis. La duración media o mediana del tratamiento con linezolid fue mayor que 90 días en ocho de las 14 cohortes no aleatorias que presentaron estos datos.
La duración del seguimiento de los participantes varió entre los ECA. Sólo cinco de cada 14 estudios no aleatorios informaron sobre la duración del seguimiento.
El riesgo de sesgo de informe y de selección de ambos ECA fue bajo. En un ECA, para todos los resultados, el riesgo de sesgo de rendimiento y de detección fueron altos y el de abandono fue bajo. El otro ECA presentó un riesgo de sesgo de detección y abandono bajo para el resultado primario y poco claro para los resultados no primarios, y riesgo de sesgo de rendimiento poco claro para todos los resultados. El riesgo de sesgo general de los estudios no aleatorios fue crítico para tres estudios, y grave para los 11 restantes.
Un ECA informó sobre una curación mayor (cociente de riesgos [CR] 2,36; intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,13 a 4,90; evidencia de certeza muy baja), un fracaso menor (CR 0,26; IC del 95%: 0,10 a 0,70; evidencia de certeza muy baja) y una mayor conversión del cultivo de esputo a los 24 meses (CR 2,10; IC del 95%: 1,30 a 3,40; evidencia de certeza muy baja) en el grupo de tratamiento con linezolid en comparación con los controles, sin diferencias en otros resultados primarios y secundarios. En este estudio también se encontró más casos de anemia (17/33 versus 2/32), náuseas y vómitos y neuropatía (14/33 versus 1/32) en los participantes que recibieron linezolid. El linezolid se interrumpió precoz y permanentemente en dos de 33 participantes (6,1%) que lo recibían.
El otro ECA informó sobre una mayor conversión del cultivo de esputo cuatro meses después de la asignación al azar (CR 2,26; IC del 95%: 1,19 a 4,28) en el grupo que recibió linezolid de inmediato en comparación con el grupo en que el linezolid se inició a los dos meses. El linezolid se interrumpió precoz y permanentemente en siete de 39 participantes (17,9%) que lo recibían.
La interrupción del linezolid ocurrió en un 22,6% (141/624; 11 estudios), de los participantes de los estudios no aleatorios. Los eventos adversos totales, graves y relacionados con el linezolid no pudieron resumirse cuantitativa ni comparativamente, debido al estado incompleto de los datos sobre la duración del seguimiento y el número de participantes que presentaron eventos.
La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.