سوال مطالعه مروری
مزایا و مضرات انجام شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی (داروهای تجویز شده پس از جراحی، با هدف از بین بردن هر گونه سرطان باقی‌مانده پس از جراحی)، در برابر عدم-دریافت آن یا هر نوع یا شکل دیگری از شیمی‌درمانی در افرادی که با هدف درمان قطعی تحت جراحی رزکسیون کلانژیوکارسینوما (سرطان مجاری صفراوی) قرار می‌گیرند، چیست؟
پیشینه
کلانژیوکارسینوما، یک تومور مهاجم است که انجام رزکسیون جراحی، درمان اصلی آن محسوب می‌شود. مجاری صفراوی، «لوله‌های» درناژ کننده‌ای هستند که صفرا را از کبد به کیسه صفرا و از کیسه صفرا به روده کوچک منتقل می‌کنند. با وجود برداشتن کامل کلانژیوکارسینوما با کمک جراحی (رزکسیون)، عود تومور شایع است و منجر به پیش‌آگهی ضعیف در بیماران می‌شود. تصور می‌شود که دریافت شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی (درمان تکمیلی پس از درمان اولیه) که پس از رزکسیون جراحی صورت می‌گیرد، ممکن است با حذف سرطان باقی‌مانده و ضایعات میکرو-متاستاتیک (میکرو-تومورهایی که از سرطان به نواحی دوردست بدن گسترش یافته‌اند)، خطر عود سرطان را کاهش دهد. مزایا و مضرات کلی این نوع درمان، نامشخص است.
ویژگی‌های مطالعه
به جست‌وجوی مقالات منتشر شده‌ای پرداختیم که در قالب کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده (نوعی مطالعه که در آن شرکت‌کنندگان به‌طور تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمانی قرار داده می‌شوند)، به بررسی نقش شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی پرداخته و پنج مطالعه با مجموع 931 شرکت‌کننده یافت شد. چهار کارآزمایی (867 شرکت‌کننده)، جراحی و شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی (میتومایسین-C و 5-فلورواوراسیل (5FU)؛ جمسیتابین؛ جمسیتابین به همراه اگزالی‌پلاتین؛ یا کپسیتابین) را با جراحی تنها (عدم-دریافت شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی) مقایسه کردند. در یک مطالعه (70 شرکت‌کننده؛ 64 نفر مبتلا به کلانژیوکارسینوما و 6 نفر مبتلا به کارسینومای کیسه صفرا)، جراحی و یک داروی شیمی‌درمانی کمکی خوراکی جدید (S-1) (مشتق فلوروپیریمیدین)، در برابر جراحی و شیمی‌درمانی بر پایه جمسیتابین مقایسه شد.
تامین مالی: دو کارآزمایی، از شرکت‌های دارویی؛ یک کارآزمایی، از انجمن سرطان‌شناسی بالینی ژاپن؛ یک کارآزمایی، از «Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC 2009) and Ligue Nationale Contre le Cancer» حمایت دریافت کرد و یک کارآزمایی، هیچ اطلاعاتی را در مورد حمایت مالی خود ارائه نداد.
هم‌چنین، شش کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده در حال انجام را شناسایی کردیم.
نتایج کلیدی
بسیار نامطمئن هستیم که دریافت شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی تاثیری بر مرگومیر به هر علتی دارد یا خیر. فقط یک کارآزمایی در مورد عوارض جانبی گزارش داد. در حالی که این کارآزمایی نشان داد انجام شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی می‌تواند میزان بروز عوارض جانبی جدی را افزایش دهد، این نتیجه به دلیل فقدان مطالعات (یعنی فقط یک مورد یافت شد) و تعداد کم شرکت‌کنندگان، بسیار نامطمئن است. هیچ اطلاعاتی در مورد کیفیت زندگی، مرگومیر ناشی از سرطان، زمان سپری‌شده تا عود تومور، و عوارض جانبی غیر-جدی در دسترس نبود.
نتیجه‌گیری‌ها
به دلیل کیفیت ضعیف مطالعه، تعداد ناکافی مطالعات و تعداد کم شرکت‌کنندگان، تاثیرات شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی در برابر عدم شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی بر مورتالیتی و عوارض جانبی جدی، بسیار نامطمئن است. انجام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده بزرگ‌تر، طراحی‌شده با روش‌های انجام بهتر و تعداد بیشتر شرکت‌کنندگان مورد نیاز است.
بر اساس شواهدی با قطعیت بسیار پائین که از چهار کارآزمایی با حضور افراد تحت رزکسیون با هدف درمان قطعی برای کلانژیوکارسینوما به دست آمد، در مورد تاثیرات شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی (میتومایسین-C و5FU؛ جمسیتابین؛ جمسیتابین به همراه اگزالی‌پلاتین؛ یا کپسیتابین) در برابر عدم-دریافت شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی بر مورتالیتی، بسیار نامطمئن هستیم. تاثیرات شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی در مقایسه با عدم دریافت آن بر عوارض جانبی جدی نیز بسیار نامطمئن است، اما نتیجه یک کارآزمایی تکی، وقوع 20% عوارض جانبی خونی بیشتر را نشان داد. سطح قطعیت شواهد را به دلیل خطر بالای سوگیری و عدم-دقت، بسیار پائین ارزیابی کردیم. به دلیل قدرت ناکافی تنها کارآزمایی شناسایی شده، بهترین رژیم شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی در افرادی که فقط به کلانژیوکارسینوما مبتلا بودند، قابل تعیین نبود. ما هم‌چنین با فقدان کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده با داده‌های پیامد روی شیمی‌درمانی کمکی S-1 در برابر شیمی‌درمانی کمکی بر پایه جمسیتابین در افراد مبتلا به فقط کلانژیوکارسینوما روبه‌رو هستیم. نیاز است به انجام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده بیشتری که در معرض خطر پائین سوگیری بوده و حجم نمونه مناسبی را برای بررسی بهترین رژیم شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی در افراد مبتلا به کلانژیوکارسینوما داشته باشند.
کلانژیوکارسینوما (cholangiocarcinoma؛ سرطان مجرای صفراوی)، یک تومور تهاجمی است که برداشتن (رزکسیون) آن به روش جراحی، ستون اصلی درمان محسوب می‌شود. با وجود رزکسیون کامل آن، عود سرطان شایع است و منجر به پیش‌آگهی نامطلوب در بیماران می‌شود. انجام شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی که متعاقب رزکسیون جراحی انجام می‌شود، ممکن است با از بین بردن سرطان باقی‌مانده و ضایعات میکرو-متاستاتیک، خطر عود سرطان را کاهش دهد. مزایا و مضرات انجام شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی در برابر دارونما (placebo)، عدم-مداخله، یا دیگر شیمی‌درمانی‌های کمکی نامشخص است.
مزایا و مضرات شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی، در برابر دارونما، عدم-مداخله یا دیگر شیمی‌درمانی‌های کمکی در مبتلایان به کلانژیوکارسینوما پس از انجام رزکسیون با هدف درمان قطعی.
تا 28 اپریل 2021، برای یافتن کارآزمایی‌هایی که معیارهای ورود را داشتند، در پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین؛ پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین؛ MEDLINE؛ Embase؛ LILACS؛ Science Citation Index Expanded و Conference Proceedings Citation Index - Science جست‌وجوهای الکترونیکی را انجام دادیم.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده، بدون در نظر گرفتن وضعیت کورسازی، وضعیت انتشار یا زبان نگارش مقاله، که به مقایسه شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی در برابر دارونما، عدم-مداخله، یا یک رژیم متفاوت شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی در شرکت‌کنندگانی پرداختند که رزکسیون را با هدف درمان قطعی کلانژیوکارسینوما دریافت کردند.
از روش‌های استاندارد کاکرین برای توسعه و انجام مرور استفاده کردیم. متاآنالیزها را انجام دادیم و نتایج آنها را، هر جا که ممکن بود، با استفاده از یک مدل اثرات-تصادفی و خطر نسبی (RR) برابر 95% فاصله اطمینان (CI) نشان دادیم. خطر سوگیری (bias) را با توجه به حوزه‌های از پیش تعریف شده توسط کاکرین، ارزیابی کردیم. قطعیت شواهد را با استفاده از روش درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کرده و نتایج پیامد را در جدول خلاصه‌‌ای از یافته‌ها ارائه دادیم.
پنج کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده منتشر شده را وارد کردیم. این کارآزمایی‌ها شامل 931 فرد بزرگسال (18 تا 83 سال) بودند که تحت جراحی رزکسیون کلانژیوکارسینوما با هدف درمان قطعی قرار گرفتند. در چهار کارآزمایی، شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی (میتومایسین-C و 5-فلورواوراسیل (5-fluorouracil; 5-FU)؛ جمسیتابین؛ جمسیتابین به همراه اگزالی‌پلاتین (oxaliplatin)؛ یا کپسیتابین (capecitabine)) در برابر عدم-دریافت شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی (فقط جراحی) در867 شرکت‌کننده مبتلا به فقط کلانژیوکارسینوما مقایسه شد. کارآزمایی پنجم، شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی S-1 (مشتق جدید فلوروپیریمیدین خوراکی) را در برابر جمسیتابین در 70 شرکت‌کننده مبتلا به کلانژیوکارسینومای داخل-کبدی، کلانژیوکارسینومای پری-هیلار (perihilar) (64 شرکت‌کننده)، و کارسینومای کیسه صفرا (6 شرکت‌کننده) مقایسه کرد. همه کارآزمایی‌های وارد شده را با خطر بالای سوگیری ارزیابی کردیم. یک کارآزمایی در فرانسه، سه مورد در ژاپن، و یک مورد در انگلستان انجام شدند. به دلیل فقدان داده‌ها، نتوانستیم تمام تجزیه‌وتحلیل‌های مقایسه‌ای برنامه‌ریزی شده را انجام دهیم. سه کارآزمایی از آنالیزهای قصد درمان (intention-to-treat) استفاده کردند. کارآزمایی دیگر آنالیز per-protocol را به کار گرفت. در کارآزمایی باقی‌مانده، یک شرکت‌کننده در گروه مداخله و یک بیمار در گروه کنترل، حین پیگیری از دست رفتند. با این حال، پیامدهای این دو شرکت‌کننده توضیح داده نشدند.
شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی در برابر عدم-دریافت شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی
اصلا مطمئن نیستیم که انجام شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی در مقایسه با عدم انجام آن تاثیری اندک تا عدم تاثیر بر مورتالیتی به هر علتی دارد یا خیر (RR: 0.92؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.01؛ 4 کارآزمایی؛ 867 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). در مورد تاثیر انجام شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی بر عوارض جانبی جدی بسیار نامطمئن هستیم (RR: 17.82؛ 95% CI؛ 2.43 تا 130.82؛ 1 کارآزمایی؛ 219 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). این کارآزمایی نشان داد که دریافت شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی می‌تواند میزان بروز عوارض جانبی جدی را افزایش دهد، به طوری که 19/113 (20.5%) مورد از این شرکت‌کنندگان، در مقایسه با 1/106 (1.1%) مورد از بیماران در گروه عدم-دریافت شیمی‌درمانی کمکی پس از جراحی، دچار عوارض جانبی جدی شدند. هیچ یک از کارآزمایی‌های وارد شده، داده‌هایی را در مورد کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، مورتالیتی مرتبط با سرطان، زمان سپری شده تا عود تومور، و عوارض جانبی غیر-جدی در شرکت‌کنندگان مبتلا به فقط کلانژیوکارسینوما گزارش نکردند.
شیمی‌درمانی کمکی S-1 (مشتق از فلوروپیریمیدین) در برابر شیمی‌درمانی کمکی بر پایه جمسیتابین
تنها کارآزمایی موجود، همه شرکت‌کنندگان مبتلا به هر دو نوع کلانژیوکارسینومای داخل-کبدی پری-هیلار (perihilar) و کارسینومای کیسه صفرا را تجزیه‌وتحلیل کرده، هر چند اطلاعات مربوط به شرکت‌کنندگان مبتلا به کلانژیوکارسینوما به‌طور جداگانه ارائه نشدند. نویسندگان گزارش دادند که مورتالیتی کلی یک-سال پس از درمان کمکی S-1 نسبت به درمان کمکی بر پایه جمسیتابین به دنبال هپاتکتومی ماژور (major hepatectomy) ناشی از سرطان مجاری صفراوی، کمتر بود. در مورتالیتی کلی دو-سال، هیچ تفاوتی وجود نداشت.
منابع مالی: دو کارآزمایی از شرکت‌های دارویی؛ یک کارآزمایی، از انجمن سرطان‌شناسی بالینی ژاپن؛ یک کارآزمایی از «Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC2009) and Ligue Nationale Contre le Cancer» حمایت مالی دریافت کردند؛ و یک کارآزمایی، هیچ اطلاعاتی را در مورد حمایت یا حامی مالی خود ارائه نداد.
شش کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده در حال انجام را شناسایی کردیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.