پیشینه
در برنامه‌ریزی یک سیکل IVF، پزشکان اغلب دوز داروهای تحریک را بر اساس خصوصیات خاص هر زن، مانند سن آنها تعیین می‌کنند. تست‌های جدیدی توسعه یافته‌اند که برخی از متخصصان معتقدند پاسخ زن را به تحریکIVF بهتر پیش‌بینی می‌کند. این تست‌ها، تست‌های ذخیره تخمدان نامیده می‌شوند و به‌طور کلی تعداد تخمک‌های موجود در تخمدان‌ها را اندازه‌گیری می‌کنند. مشخص نیست که مناسب‌سازی دوزهای داروهای تحریک مبتنی بر تست‌های ذخیره تخمدان فردی می‌تواند موجب افزایش احتمال بارداری و داشتن نوزاد شود یا خیر. هم‌چنین مشخص نیست که این تست‌ها به بهبود ایمنی سیکل IVF، از جمله کاهش احتمال ابتلا به یک بیماری جدی به نام سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS) کمک می‌کند یا خیر.
ویژگی‌های مطالعه
ما در این مرور دو نوع مطالعه را وارد کردیم. مطالعات مربوط به مقایسه دوزهای مستقیم، زنانی را به کار گرفتند که بر اساس تست ذخیره تخمدان آنها، پاسخ به تحریک IVF را به صورت ضعیف، طبیعی، یا بیش از حد پیش‌بینی کردند. محققان به طور تصادفی این زنان را به دوزهای مختلف FSH اختصاص دادند تا ببینند که دوزهای مختلف بر پیامدهای IVF تاثیر خواهد داشت یا خیر.
مطالعات مربوط به الگوریتم ORT یک گروه گسترده از زنان را به زنانی که دوز تحریک آنها بر اساس تست ذخیره تخمدان آنها بود و زنانی که دوز استاندارد داروی تحریک یا انتخاب دوز بر اساس ویژگی‌های دیگر مربوط به زنان بود (به غیر از ذخیره تخمدان آنها) تقسیم کردند.
در مجموع، 20 کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و کنترل شده را شامل 6088 زن انتخاب کردیم.
نتایج کلیدی
1. مطالعات مربوط به مقایسه مستقیم دوز (شواهد با کیفیت پائین یا بسیار پائین)
در زنان با پیش‌بینی پاسخ‌دهی ضعیف یا طبیعی به تحریک بر اساس تست ذخیره تخمدان آنها، به نظر نمی‌رسد که افزایش دوز داروی تحریک، احتمال بارداری یا داشتن نوزاد، یا احتمال OHSS را تحت تاثیر قرار دهد. با این حال، مطالعات وارد شده کوچک بوده و دوزهای مختلف دارو را مقایسه کردند. اینکه بتوانیم با اطمینان بگوییم تفاوتی بین دوزها وجود ندارد، دشوار است. برای زنان پیش‌بینی شده با پاسخ‌دهی ضعیف، اگر احتمال تولد زنده با 150 IU، معادل 11% باشد، بنابراین این احتمال با IU 340/300 بین 3.8% تا 16% خواهد بود. برای زنان با پیش‌بینی پاسخ طبیعی، اگر احتمال تولد زنده یا تداوم بارداری با 150 IU، معادل 19% شد، بنابراین این احتمال با 225 IU/200 بین 12% تا 31% خواهد بود.
در زنان با پیش‌بینی پاسخ‌دهی بیش از حد به تحریک، کاهش دوز تحریک می‌تواند احتمال داشتن یک نوزاد را تحت تاثیر قرار دهد یا تحت تاثیر قرار ندهد. اگر احتمال تولد زنده با 100 IU، معادل 26% باشد، بنابراین این احتمال با IU 150 بین 18% تا 33% خواهد بود. با این حال، ممکن است نرخ OHSS را کاهش دهد. اگر احتمال OHSS متوسط یا شدید با دوز پائین‌تر 1.6% است، بنابراین این احتمال با دوزهای بالاتر بین 1.3% تا 9.6% خواهد بود.
2. مطالعات مربوط به الگوریتم ORT
شواهد با کیفیت متوسط به دست آمده از این مطالعات نشان داد که استفاده از تست ذخیره تخمدان برای تصمیم‌گیری در مورد دوز تحریک به طور کلی تاثیر زیادی بر احتمال بارداری و داشتن نوزاد ندارد، اما ممکن است تفاوت‌های نسبتا اندکی در یک یا چند روش وجود داشته باشد. به نظر می‌رسد که احتمال داشتن OHSS در مقایسه با اختصاص دوزهای مشابه داروهای تحریک به همه زنان کاهش می‌یابد، اما کیفیت این شواهد پائین بود. یافته‌های ما نشان می‌دهد که اگر احتمال تولد زنده با دوز استاندارد 26% باشد، این احتمال با دوز مبتنی بر تست ذخیره تخمدان بین 24% تا 30% خواهد بود و اگر احتمال OHSS متوسط یا شدید با یک دوز استاندارد 2.5% باشد، این احتمال با دوز مبتنی بر تست ذخیره تخمدان بین 0.8% تا 2.5% خواهد بود.
کیفیت شواهد
ما کیفیت شواهد را به علت محدودیت‌های موجود در طراحی مطالعه (محققان و شرکت‌کنندگان اغلب می‌دانستند که به کدام درمان اختصاص داده شدند) و عدم دقت آماری از بسیار پائین تا متوسط ارزیابی کردیم، زیرا مطالعات شامل تعداد بسیار کمی از زنان بود که برای ارائه نتایج معنی‌دار برای مهم‌ترین پیامدها، مانند داشتن یک کودک، کافی نبود.
ما شواهدی را نیافتیم که مناسب‌سازی دوز FSH در هر جمعیت خاص ORT (ORT پائین، طبیعی، بالا)، نرخ تولد زنده/تداوم بارداری را تحت تاثیر قرار می‌دهد اما به دلیل محدودیت‌های موجود در حجم نمونه، نتوانستیم این تفاوت‌ها را منتفی بدانیم. در پاسخ دهندگان پیش‌بینی شده بالا، دوزهای پائین‌تر FSH به نظر می‌رسید نرخ بروز کلی OHSS متوسط و شدید را کاهش می‌دهند. شواهد با کیفیت متوسط نشان می‌دهند که فردی‌سازی مبتنی برORT، منجر به نرخ تولد زنده/تداوم بارداری مشابهی با سیاست ارائه 150 IU به تمام زنان می‌شود. با این حال، در همه موارد فواصل اطمینان با افزایش یا کاهش نرخ تقریبا پنج درصد با دوزهای مبتنی بر ORT (از جمله 25% تا 20% یا 30%) هم‌سو و سازگار هستند. این تفاوت اگرچه کوچک، اما می‌تواند برای بسیاری از زنان مهم باشد. علاوه بر این، الگوریتم‌های ORT احتمالا از طریق کاهش دوز در زنان با پاسخ بالای پیش‌بینی شده، نرخ بروز OHSS را در مقایسه با دوز استاندارد 150 IU کاهش دادند. با این حال، اندازه تاثیر نامشخص است. مطالعات وارد شده از نظر طراحی ناهمگون بودند، که این امر تفسیر تخمین‌های تجمعی را محدود کرد و بسیاری از مطالعات وارد شده در معرض خطر جدی سوگیری قرار داشتند.
شواهد کنونی برای تنظیم دوز استاندارد 150 IU در مورد پاسخ‌دهی ضعیف یا طبیعی توجیه روشنی ارائه نمی‌دهد، به ویژه به این دلیل که افزایش دوز به طور کلی با دوز بالای کلی FSH و در نتیجه هزینه‌های بیش‌تر همراه است. با این حال، کاهش دوز در پاسخ دهندگان پیش‌بینی شده بالا ممکن است OHSS را کاهش دهد.
طی یک سیکل لقاح آزمایشگاهی به همراه تزریق داخل سیتوپلاسمی اسپرم (in vitro fertilisation/intracytoplasmic sperm injectionک IVF/ICSI)، زنان دوزهایی را از هورمون محرکه فولیکولی (follicle‐stimulating hormone; FSH) گونادوتروپین (gonadotropin) به صورت روزانه دریافت می‌کنند تا منجر به رشد مولتی‌فولیکولار (multifollicular) در تخمدان‌ها شود. به‌طور کلی، دوز FSH با تعداد تخمک‌های بازیابی شده مرتبط است. یک پاسخ طبیعی به تحریک اغلب مطلوب است، برای مثال بازیابی 5 تا 15 اووسیت (oocytes). هم پاسخ ضعیف و هم پاسخ شدید نیز با افزایش احتمال رد سیکل همراه است. پاسخ شدید هم‌چنین با افزایش خطر سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS) همراه است. متخصصان بالینی اغلب دوز FSH را بر اساس خصوصیت‌های پیش‌بینی کننده واکنش تخمدان بیمار مانند سن بیمار، شخصی‌سازی و مجزا می‌کنند. اخیرا، متخصصان بالینی استفاده از تست‌های ذخیره تخمدان (ovarian reserve tests; ORTS) را برای پیش‌بینی پاسخ تخمدان بر اساس اندازه‌گیری بیومارکرهای مختلف، از جمله FSH پایه (bFSH)، شمارش فولیکول آنترال (antral follicle count; AFC) و هورمون آنتی‌مولرین (anti-Müllerian hormone; AMH) آغاز کرده‌اند. مشخص نیست که دوز فردی FSH بر اساس این نشانگرها پیامدهای بالینی را بهبود می‌بخشد یا خیر.
ارزیابی تاثیرات انتخاب دوز گونادوتروپین فردی با استفاده از نشانگرهای ذخیره تخمدان در زنان تحت IVF/ICSI.
ما پایگاه ثبت تخصصی گروه زنان و باروری در کاکرین، پایگاه ثبت مرکزی مطالعات آنلاین کاکرین؛ MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL؛ LILACS؛ DARE؛ ISI Web of Knowledge؛ ClinicalTrials.gov و پورتال جست‌وجوی پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت را از آغاز تا 27ام جولای 2017 جست‌وجو کردیم. فهرست منابع مرورهای مرتبط و مطالعات وارد شده را بررسی کردیم.
کارآزمایی‌هایی را وارد کردیم که دوزهای مختلف FSH را در زنان با پروفایل تعریف شده ORT (مثلا، پیش‌بینی پاسخ‌دهندگان ضعیف، طبیعی یا بالا مبتنی بر AMH، AFC و/یا bFSH) مقایسه کردند و کارآزمایی‌هایی که یک استراتژی دوز فردی شده و مجزا را (بر اساس حداقل یک معیار ORT) در برابر دوزهای یکسان یا الگوریتم دوز فردی شده متفاوت مقایسه کردند.
از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی توصیه شده توسط کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از تولد زنده/تداوم بارداری و OHSS شدید. پیامدهای ثانویه عبارت بود از بارداری بالینی، OHSS متوسط یا شدید، بارداری چند-قلویی، بازده اووسیت، توقف‌های سیکل و دوز کلی و مدت زمان مصرف FSH.
ما 20 کارآزمایی را وارد کردیم (N = 6088)؛ با این حال، فقط کارآزمایی‌هایی را انتخاب کردیم که مقایسه‌های چند-گانه را به صورت کارآزمایی‌های جداگانه برای هدف این مرور انجام دادند. با توجه به ناهمگونی بالینی، متاآنالیز (meta‐analysis) محدود شد. کیفیت شواهد بسیار پائین تا متوسط بود. محدودیت‌های اصلی عدم دقت و خطر سوگیری (bias) ناشی از عدم کورسازی بود.
مقایسه‌های مستقیم دوز در زنان با توجه به پاسخ پیش‌بینی شده
کیفیت تمام شواهد پائین یا بسیار پائین بود.
با توجه به تفاوت در مقایسه‌های دوز، در تفسیر یافته‌های پنج کارآزمایی کوچک که به ارزیابی پاسخ دهندگان پیش‌بینی شده ضعیف پرداختند، باید احتیاط کرد. تخمین اثرگذاری بسیار غیر-دقیق بود و افزایش دوز FSH ممکن است نرخ تولد زنده/تداوم بارداری، OHSS و بارداری بالینی را تحت تاثیر قرار دهد یا تحت تاثیر قرار ندهد.
به طور مشابه، در پاسخ دهندگان پیش‌بینی شده طبیعی (نه مطالعه، سه مقایسه)، دوزهای بالاتر ممکن است احتمال تولد زنده/تداوم بارداری (برای مثال 200 در برابر 100 واحد بین‌المللی: RR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.57 تا 1.36؛ 522 = N؛ 2 مطالعه؛ I2 = 0%) یا بارداری بالینی را تحت تاثیر قرار دهند یا تحت تاثیر قرار ندهد. نتایج غیر-دقیق بودند و وجود یک مزیت یا آسیب کوچک امکان‌پذیر بود. حوادث بسیار اندکی برای پیامد OHSS وجود داشت که انجام هر گونه استنباط را امکان‌پذیر می‌ساخت.
در پاسخ دهندگان پیش‌بینی شده بالا، دوزهای پائین‌تر ممکن است نرخ تولد زنده/تداوم بارداری (OR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.46؛ 521 = N؛ 1 مطالعه)، OHSS و بارداری بالینی را تحت تاثیر قرار دهند یا تحت تاثیر قرار ندهد. با این حال، دوزهای پائین‌تر احتمال OHSS متوسط یا شدید را کاهش می‌دهند (OR Peto: 2.31؛ 95% CI؛ 0.80 تا 6.67؛ 521 = N؛ 1 مطالعه).
مطالعات الگوریتم ORT
چهار کارآزمایی، یک الگوریتم مبتنی بر ORT را با گروه کنترل بدون ORT مقایسه کردند. نرخ تولد زنده/تداوم بارداری و بارداری بالینی به نظر نمی‌رسد که بیش از چند درصد تفاوت داشته باشند (به ترتیب: OR: 1.04؛ 95% CI؛ 0.88 تا 1.23؛ 2823 = N؛ 4 مطالعه؛ I2 = 34%؛ OR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.82 تا 1.13؛ 4 مطالعه؛ I2 = 0%، شواهد با کیفیت متوسط). با این حال، الگوریتم‌های ORT ممکن است احتمال OHSS متوسط یا شدید را کاهش دهند (Peto OR: 0.58؛ 95% CI؛ 0.34 تا 1.00؛ 2823 = N؛ 4 مطالعه؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت پائین). شواهد کافی برای تعیین اینکه این گروه‌ها از نظر نرخ OHSS شدید متفاوت هستند یا خیر وجود نداشت (Peto OR: 0.54؛ 95% CI؛ 0.14 تا 1.99؛ 1494 = N؛ 3 مطالعه؛ I2 = 0%، شواهد با کیفیت پائین). یافته‌های ما نشان می‌دهد که اگر احتمال تولد زنده با یک دوز استاندارد 26% باشد، این احتمال با استفاده از دوزهای مبتنی بر ORT بین 24% و 30% خواهد بود. اگر احتمال OHSS متوسط یا شدید با دوز استاندارد 2.5% باشد، این احتمال با استفاده از ORT بین 0.8% تا 2.5% خواهد بود. این نتایج با توجه به ناهمگونی موجود در طراحی‌های مطالعه باید با دقت مورد بررسی قرار گیرند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.