پیام‌های کلیدی
شواهد بارزی را برای حمایت یا رد استفاده از تست‌های ذخیره تخمدان (ovarian reserve tests; ORTs) به منظور انتخاب دوز تحریک، برای زنده‌زایی یا سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS) پیدا نکردیم.
مطالعات آتی می‌توانند تاثیر استفاده از ORTها را بر انتخاب دوز تحریک در چندین تلاش درمانی ارزیابی کنند.
تحریک فردی در درمان IVF چیست؟
لقاح آزمایشگاهی (in vitro fertilisation; IVF) نوعی فناوری کمک باروری است که در آن تخمک‌ها در محیطی خارج از بدن زن با اسپرم ترکیب می‌شوند. در طول یک سیکل معمول IVF، پزشکان به زنان هورمون‌هایی می‌دهند که باعث تحریک بلوغ در گروهی از تخمک‌ها می‌شوند. این کار تحت عنوان تحریک تخمدان شناخته می‌شود.
در برنامه‌ریزی یک سیکل IVF، دوز داروهای تحریک تخمدان بر اساس ویژگی‌های خاص هر زن، مانند سن، تعیین می‌شود. تست‌های جدیدی ایجاد شده‌اند که می‌توانند پاسخ یک زن را به تحریک تخمدان بهتر پیش‌بینی کنند، به نام تست‌های ذخیره تخمدان (ORTs). آنها تعداد تخمک‌های موجود در تخمدان‌ها را اندازه‌گیری می‌کنند. مشخص نیست که تنظیم دوز داروهای محرک بر اساس ORTهای فردی می‌تواند به افزایش شانس بارداری و بچه‌دار شدن کمک کند یا خیر، یا اینکه این تست‌ها به بهبود بی‌خطری (safety) سیکل IVF، مانند کاهش احتمال بروز وضعیت جدی OHSS کمک می‌کنند یا خیر.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
ما خواستیم مشخص کنیم که تحریک هورمون تخمدان متناسب با هر زن و بر اساس ویژگی‌های خاص بهتر از دوزهای استاندارد برای موارد زیر است یا خیر:
- کمک به زنان برای زنده‌زایی؛
- اجتناب از بروز OHSS؛
- کمک به زنان برای باردار شدن.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که دوز فردی تحریک تخمدان را با دوز استاندارد یا نوع دیگری از دوزهای فردی مقایسه کردند. نتایج مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اعتماد خود را به شواهد، بر اساس عواملی مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
تعداد 26 مطالعه را با حضور 8520 زن پیدا کردیم. آنها را در دو گروه مقایسه قرار دادیم:
- مطالعات مربوط به مقایسه مستقیم دوزها، زنانی را به کار گرفتند که بر اساس تست ذخیره تخمدان، پاسخ آنها به تحریک IVF به صورت ضعیف، طبیعی، یا بیش از حد پیش‌بینی شد. سپس زنان به‌طور تصادفی به دوزهای مختلف هورمون‌های محرک تخمدان اختصاص داده شدند تا ببینند که دوزهای مختلف بر پیامدهای IVF تاثیر می‌گذارند یا خیر.
- مطالعات مربوط به انتخاب دوز مبتنی بر ORT، زنان را به دو گروه تقسیم کردند که دوز تحریک آنها بر اساس ORT زنان بود و آنهایی که دوز استاندارد یا بر اساس ویژگی دیگری دریافت کردند.
نتایج اصلی برای مطالعات مقایسه مستقیم دوز
در زنان با پیش‌بینی پاسخ‌دهی ضعیف یا طبیعی به تحریک بر اساس تست ذخیره تخمدان، مشخص نیست که افزایش دوز داروی تحریک، احتمال بارداری یا بچه‌دار شدن، یا احتمال OHSS را تحت تاثیر قرار می‌دهد یا خیر. با این حال، ابعاد مطالعات واردشده کوچک بوده و دوزهای مختلف دارو را مقایسه کردند. برای زنانی که پیش‌بینی می‌شود پاسخ ضعیفی داشته باشند، اگر احتمال زنده‌زایی پس از مصرف 150 واحد بین‌المللی (international units; IU) از هورمون 16% باشد، این احتمال با مصرف 300 یا 450 واحد بین‌المللی میان 13% و 26% خواهد بود. برای زنان با پیش‌بینی پاسخ‌دهی طبیعی، اگر احتمال زنده‌زایی یا تداوم بارداری با 150 واحد بین‌المللی، معادل 29% شد، این احتمال با مصرف 200/225 واحد بین‌المللی میان 22% و 36% خواهد بود.
در زنان با پیش‌بینی پاسخ‌دهی بیش از حد به تحریک، کاهش دوز تحریک می‌تواند احتمال بچه‌دار شدن را تحت تاثیر قرار دهد یا تاثیری نداشته باشد. اگر احتمال زنده‌زایی با 100 واحد بین‌المللی، معادل 25% باشد، این احتمال با مصرف 150 واحد بین‌المللی میان 18% و 33% خواهد بود. کاهش دوز ممکن است نرخ OHSS را کاهش دهد. اگر احتمال OHSS متوسط یا شدید با دوز پائین‌تر 1.6% است، این احتمال با دوزهای بالاتر میان 1.3% و 9.6% خواهد بود، اما این تاثیر نامشخص است.
نتایج اصلی برای مطالعات انتخاب دوز مبتنی بر ORT
هنگام استفاده از ORT برای انتخاب دوز، هیچ کاهش قابل توجهی در تداوم بارداری یا زنده‌زایی مشاهده نشد، اما مشخص نیست که مزیتی دارد یا خیر. روش‌های مختلف استفاده از ORT برای انتخاب دوز ممکن است در مقایسه با روش‌های دیگر کم‌وبیش موثر باشد. اگر احتمال تداوم بارداری یا زنده‌زایی با دوز استاندارد 25% باشد، این احتمال با استفاده از دوزهای مبتنی بر ORT میان 25% و 31% خواهد بود. به نظر می‌رسد که دوز فردی، احتمال ابتلا به OHSS را در مقایسه با تجویز دوز یکسان از داروهای محرک به همه زنان کاهش می‌دهد، اما سطح اعتماد به این شواهد کم است. اگر احتمال OHSS متوسط یا شدید با دوز استاندارد 5% باشد، این احتمال با استفاده از دوزهای مبتنی بر تست ذخیره تخمدان میان 2% و 5% خواهد بود.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
قطعیت شواهد را به علت محدودیت‌های موجود در طراحی مطالعه (پژوهشگران و شرکت‌کنندگان اغلب می‌دانستند که به کدام درمان اختصاص داده شدند) و عدم دقت (imprecision) آماری، از بسیار پائین تا پائین ارزیابی کردیم، زیرا مطالعات شامل تعداد بسیار کمی از زنانی بودند که برای ارائه نتایج بارز برای مهم‌ترین پیامدها، مانند بچه‌دار شدن، کافی نبودند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
این مرور در واقع مطالعه قبلی را به‌روز می‌کند. شواهد تا فوریه 2023 به‌روز است.
شواهدی را نیافتیم که نشان دهند مناسب‌سازی دوز FSH در هر جمعیت خاص ORT (ORT ضعیف، طبیعی، بالا)، نرخ زنده‌زایی/تداوم بارداری را تحت تاثیر قرار می‌دهد اما به دلیل محدودیت در حجم نمونه، نتوانستیم این تفاوت‌ها را منتفی بدانیم. شواهدی با قطعیت پائین نشان می‌دهند که مشخص نیست فردی‌سازی مبتنی بر ORT در مقایسه با سیاست مصرف 150 واحد بین‌المللی توسط همه زنان منجر به افزایش نرخ زنده‌زایی/تداوم بارداری شود. فاصله اطمینان با افزایش تقریبا شش درصد با دوزهای مبتنی بر ORT (برای مثال از 25% به 31%) یا کاهش بسیار اندک (کمتر از 1%) هم‌سو و سازگار است. این تفاوت اگرچه کوچک است، می‌تواند برای بسیاری از زنان مهم باشد. مشخص نیست که این امر ناشی از بهبودی پیامدها در یک زیرگروه خاص است یا خیر. علاوه بر این، الگوریتم‌های ORT بروز OHSS را در مقایسه با دوز استاندارد 150 واحد بین‌المللی کاهش دادند. با این حال، اندازه تاثیر آن مشخص نیست. مطالعات واردشده از نظر طراحی ناهمگون بودند، و این امر تفسیر تخمین‌های تجمعی را محدود کرد. این احتمال وجود دارد که الگوریتم‌های مختلف ORT از نظر اثربخشی متفاوت باشند.
شواهد کنونی برای تنظیم دوز 150 واحد بین‌المللی در مورد پاسخ‌دهندگان ضعیف یا طبیعی توجیه روشنی را ارائه نمی‌دهد، به ویژه به این دلیل که افزایش دوز با دوز بالای کلی FSH و هزینه‌های بیشتر همراه است. مشخص نیست که کاهش دوز در پیش‌بینی پاسخ‌دهندگان بالا موجب کاهش OHSS می‌شود یا خیر، اگرچه به نظر می‌رسد این محتمل‌ترین توضیح برای این نتایج باشد.
طی یک سیکل تحریک‌شده لقاح آزمایشگاهی یا تزریق داخل سیتوپلاسمی اسپرم (in vitro fertilisation/intracytoplasmic sperm injection; IVF/ICSI)، زنان دوزهایی را از هورمون محرک فولیکولی (follicle‐stimulating hormone; FSH) گنادوتروپین (gonadotropin) به صورت روزانه دریافت می‌کنند تا منجر به القای رشد مولتی‌فولیکولار (multifollicular) در تخمدان‌ها شود. پاسخ طبیعی به تحریک اغلب مطلوب است (برای مثال بازیابی 5 تا 15 اووسیت (oocytes)). به‌طور کلی، تعداد تخمک‌های بازیابی شده با دوز FSH مرتبط است. هم واکنش بیش از حد و هم پاسخ ضعیف با احتمال بالای توقف سیکل (cycle cancellation) مرتبط هستند. در واکنش بیش از حد، این وضعیت به دلیل افزایش خطر ابتلا به سندرم تحریک بیش از حد تخمدان (ovarian hyperstimulation syndrome; OHSS) است، در حالی که چرخه‌های پاسخ ضعیف لغو می‌شوند زیرا انتظار می‌رود کمّیت و کیفیت تخمک‌ها پائین باشد. متخصصان بالینی اغلب دوز FSH را بر اساس ویژگی‌های پیش‌بینی کننده واکنش تخمدان بیمار شخصی‌سازی و مجزا می‌کنند. به‌طور مرسوم، این کار بر اساس سن زنان انجام می‌شد، اما پزشکان امروزه به‌طور فزاینده‌ای از انواع مختلف تست‌های ذخیره تخمدان (ovarian reserve tests; ORTs) استفاده می‌کنند. این تست‌ها عبارتند از FSH بازال (basal FSH; bFSH)، شمارش فولیکول آنترال (antral follicle count; AFC) و هورمون آنتی‌مولرین (anti-Müllerian hormone; AMH). مشخص نیست که دوز فردی FSH پیامدهای بالینی را بهبود می‌بخشد یا خیر. این مرور، در واقع نسخه منتشرشده را در سال 2018 به‌روز می‌کند.
ارزیابی تاثیرات انتخاب دوز گنادوتروپین فردی با استفاده از نشانگرهای ذخیره تخمدان در زنان تحت IVF/ICSI.
در فوریه 2023، به جست‌وجو در پایگاه ثبت تخصصی کارآزمایی‌های کنترل‌شده گروه زنان و باروری در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ و دو پایگاه ثبت کارآزمایی پرداختیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که الف) دوزهای مختلف FSH را در زنان با پروفایل تعریف‌شده ORT (یعنی پیش‌بینی پاسخ‌دهندگان ضعیف، طبیعی یا بالا مبتنی بر AMH؛ AFC و/یا bFSH) یا ب) یک استراتژی دوز فردی را (بر اساس حداقل یک معیار ORT) در برابر دوزهای یکسان یا الگوریتم دوز فردی‌شده متفاوت مقایسه کردند.
از پروسیجرهای استاندارد روش‌شناسی (methodology) کاکرین استفاده کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از زنده‌زایی/تداوم بارداری و OHSS شدید.
تعداد 26 مطالعه را شامل 8520 زن وارد کردیم (6 مطالعه جدید به 20 مطالعه موجود در نسخه قبلی اضافه شدند). RCTهایی را انتخاب کردیم که مقایسه‌های چندگانه را در قالب کارآزمایی‌های جداگانه برای هدف این مرور انجام دادند. با توجه به ناهمگونی (heterogeneity) بالینی، متاآنالیز (meta‐analysis) محدود شد. قطعیت شواهد از بسیار پائین تا پائین متغیر بود، به دلیل محدودیت‌های اصلی شامل عدم دقت (imprecision) و خطر سوگیری (bias) مرتبط با عدم کورسازی (blinding).
مقایسه‌های مستقیم دوز در زنان با توجه به پاسخ پیش‌بینی شده
به دلیل وجود تفاوت در مقایسه دوز، هنگام تفسیر پیش‌بینی پاسخ‌دهندگان ضعیف در RCTها احتیاط لازم است. قطعیت همه شواهد در سطح پائین یا بسیار پائین بود. برآورد اثرگذاری (effect estimate) بسیار غیردقیق بود و افزایش دوز FSH ممکن است نرخ زنده‌زایی/تداوم بارداری، OHSS و بارداری بالینی را تحت تاثیر قرار دهد یا تاثیری نداشته باشد.
به‌طور مشابه، در پیش‌بینی پاسخ‌دهندگان طبیعی (10 مطالعه، 4 مقایسه)، دوزهای بالاتر ممکن است احتمال زنده‌زایی/تداوم بارداری (برای مثال 200 واحد بین‌المللی (international units; IU) در برابر 100 واحد: نسبت شانس (OR): 0.88؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.57 تا 1.36؛ I 2 = 0%؛ 2 مطالعه، 522 زن) یا بارداری بالینی را تحت تاثیر قرار دهند یا تاثیری نداشته باشند. نتایج غیردقیق بودند و وجود یک مزیت یا آسیب کوچک امکان‌پذیر بود. حوادث بسیار اندکی برای پیامد OHSS وجود داشت که انجام هر گونه استنباط را امکان‌پذیر می‌ساخت.
در بیمارانی که پیش‌بینی می‌شود پاسخ بالایی به درمان می‌دهند، دوزهای پائین‌تر ممکن است نرخ زنده‌زایی/تداوم بارداری (OR: 0.98؛ 95% CI؛ 0.66 تا 1.46؛ 1 مطالعه؛ 521 زن)، OHSS شدید و بارداری بالینی را تحت تاثیر قرار دهند یا تاثیری نداشته باشند. همچنین مشخص نیست که دوزهای پائین‌تر میزان OHSS متوسط یا شدید را کاهش می‌دهند یا خیر (Peto OR: 2.31؛ 95% CI؛ 0.80 تا 6.67؛ 1 مطالعه، 521 شرکت‌کننده).
مطالعات ORT-الگوریتم
هشت کارآزمایی، یک الگوریتم مبتنی بر ORT را با گروه کنترل بدون ORT مقایسه کردند. مشخص نیست که زنده‌زایی/تداوم بارداری و بارداری بالینی با استفاده از الگوریتم مبتنی بر ORT افزایش می‌یابد یا خیر (زنده‌زایی/تداوم بارداری: OR: 1.12؛ 95% CI؛ 0.98 تا 1.29؛ I 2 = 30%؛ 7 مطالعه، 4400 زن؛ بارداری بالینی: OR: 1.04؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.18؛ I 2 = 18%؛ 7 مطالعه، 4400 زن؛ شواهد با قطعیت پائین). با این حال، الگوریتم‌های ORT ممکن است OHSS متوسط یا شدید را کاهش دهند (Peto OR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.42 تا 0.84؛ I 2 = 0%؛ 7 مطالعه، 4400 زن؛ شواهد با قطعیت پائین). برای تعیین اینکه این گروه‌ها از نظر نرخ OHSS شدید متفاوت بودند یا خیر، شواهد کافی وجود نداشت (Peto OR: 0.74؛ 95% CI؛ 0.42 تا 1.28؛ I 2 = 0%؛ 5 مطالعه؛ 2724 زن، شواهد با قطعیت پائین). یافته‌ها نشان می‌دهند که اگر احتمال زنده‌زایی با دوز استاندارد 25% باشد، این احتمال با استفاده از دوزهای مبتنی بر ORT میان 25% و 31% خواهد بود. اگر احتمال OHSS متوسط یا شدید با دوز استاندارد 5% باشد، این احتمال با استفاده از دوزهای مبتنی بر ORT میان 2% و 5% خواهد بود. به دلیل ناهمگونی در الگوریتم‌ها، این نتایج باید با احتیاط تفسیر شوند: به نظر می‌رسد برخی از الگوریتم‌ها موثرتر از دیگر الگوریتم‌ها باشند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.