سوال مطالعه مروری
در افراد مبتلا به سرطان که تحت شیمی‌درمانی هستند، ممکن است تعداد گلبول‌های سفید خون پائین باشد، وضعیتی که به نام نوتروپنی (neutropenia) شناخته می‌شود. گلبول‌های سفید خون برای دفاع سیستم ایمنی علیه عفونت‌ها بسیار مهم هستند. در افراد مبتلا به نوتروپنی که دچار تب هستند، مشخص نیست که قطع مصرف آنتی‌بیوتیک‌ها پیش از این‌که تعداد گلبول‌های سفید خون به حالت طبیعی برسد، ایمن است یا این‌که بهتر است مصرف آنتی‌بیوتیک‌ها ادامه یابد، تا زمانی‌که تعداد گلبول‌های سفید خون بهبود یابند (معمولا تا تعداد بالاتر از 500 سلول در هر میکرولیتر).
پیشینه
نوتروفیل‌ها نوعی از گلبول‌های سفید خون هستند که برای دفاع سیستم ایمنی علیه بسیاری از پاتوژن‌های عفونت‌زا از‌جمله باکتری‌ها مهم هستند. افراد مبتلا به سرطان که تحت شیمی‌درمانی هستند، از کاهش تولید نوتروفیل‌ها رنج می‌برند، به این معنی که آنها در معرض عفونت‌های شدید و تهدید کننده زندگی قرار می‌گیرند. شروع درمان آنتی‌بیوتیکی طیف گسترده از در اسرع وقت برای یک بیمار مبتلا به سرطان با نوتروپنی تب‌دار، به منظور کاهش خطر مرگ‌ومیر و عوارض جدی بسیار مهم است. تا به امروز، بهترین مدت زمان برای دریافت آنتی‌بیوتیک‌ها مشخص نشده است. ادامه مصرف آنتی‌بیوتیک‌ها بیشتر از مدت زمان لازم، ممکن است منجر به ایجاد عوارض جانبی و مقاومت باکتریایی شود.
تاریخ جست‌وجو
شواهد تا تاریخ 1 اکتبر 2018 به روز است.
ویژگی‌های مطالعه
ما هشت مطالعه را شامل افراد مبتلا به نوتروپنی و تب و مقایسه کننده درمان کوتاه‌مدت آنتی‌بیوتیکی با درمان طولانی‌مدت آنتی‌بیوتیکی تا طبیعی شدن تعداد نوتروفیل‌ها وارد کردیم. در مجموع 662 اپیزود از تب در افراد مبتلا به نوتروپنی به طور تصادفی به یک گروه درمان اختصاص داده شدند (314 نفر در گروه درمان کوتاه‌مدت آنتی‌بیوتیکی و 348 نفر در گروه درمان طولانی‌مدت آنتی‌بیوتیکی). در تمام کارآزمایی‌ها، افرادی که پیش از زمان تصادفی‌سازی در هر کشت، باکتری‌های درحال رشد داشتند، وارد نشدند. در تمام مطالعات به جز دو مطالعه، افراد دارای عفونت در یک عضو خاص بودند.
منابع تامین مالی مطالعه
سه کارآزمایی منابع مالی را گزارش نکردند؛ سه کارآزمایی توسط حامیان دانشگاهی تامین مالی شدند؛ یک کارآزمایی حمایت دانشگاهی داشت اما آنتی‌بیوتیک‌ها و دارونماها (placebos) توسط شرکت‌های دارویی تهیه شدند و یک کارآزمایی توسط بودجه دولتی حمایت شد.
نتایج کلیدی
بین بازوی درمان کوتاه‌مدت و طولانی‌مدت آنتی‌بیوتیکی، تفاوتی در مرگ‌ومیر وجود نداشت. تفاوتی در تعداد افراد مبتلا به عفونت‌های شدید نشان دهنده باکتری در خون، وجود نداشت. در افراد تحت درمان دوره‌های کوتاه‌مدت آنتی‌بیوتیکی نسبت به دوره‌های طولانی‌مدت آنتی‌بیوتیکی، موارد بیشتری از عفونت‌ها با کشت‌های مثبت وجود داشت، اما در نرخ پیامدهای نامطلوب مثل عود تب، نیاز به بستری مجدد و تغییر یا ازسرگیری مجدد آنتی‌بیوتیک‌ها، تفاوتی وجود نداشت. با توجه به تعداد اندکی از مطالعات که پیامد دوم را گزارش دادند، ما در نرخ عفونت‌های قارچی و رشد مقاومت آنتی‌بیوتیکی تفاوتی را نیافتیم. برای افراد تحت درمان دوره‌های کوتاه‌مدت آنتی‌بیوتیکی نسبت به کسانی که تحت درمان دوره‌های طولانی‌مدت آنتی‌بیوتیکی بودند، تعداد روزهای مبتلا به تب کمتر بود. در تمام کارآزمایی‌ها، در بازوی درمان کوتاه‌مدت آنتی‌بیوتیکی در مقایسه با بازوی درمان طولانی‌مدت آنتی بیوتیکی، تعداد روزهای درمان آنتی‌بیوتیکی سه تا هفت روز کمتر بود. داده‌های مربوط به طول مدت بستری در بیمارستان به منظور دستیابی به نتیجه‌گیری‌های معنی‌دار، کافی نبودند.
قطعیت شواهد
قطعیت کلی شواهد پائین یا بسیار پائین بود، و اجازه قطعیت کمی را در نتایج ارائه شده می‌دهد. اکثر مطالعات وارد شده قدیمی بوده و به اندازه کافی طراحی نشده‌اند. هم‌چنین بین مطالعات از لحاظ معیارهای ورود و طراحی تفاوت‌های زیادی وجود داشت. ما قطعیت شواهد را برای پیامد اولیه مورتالیتی به هر علتی، پائین و برای پیامدهای شکست بالینی و باکتریمی (bacteraemia) رخ داده پس از تصادفی‌سازی، بسیار پائین ارزیابی کردیم.
ما نمی‌توانیم در مورد ایمنی قطع آنتی‌بیوتیک پیش از برطرف شدن نوتروپنی میان افراد مبتلا به سرطان با نوتروپنی تب‌دار، بر اساس شواهد موجود و قطعیت پائین آنها، نتیجه‌گیری قوی داشته باشیم. نتایج حاصل از پیامدهای میکروبیولوژیکی به نفع درمان طولانی‌مدت آنتی‌بیوتیکی، ممکن است به دلیل پائین‌تر بودن نرخ کشت میکروبی مثبت تحت درمان آنتی‌بیوتیکی گمراه کننده باشد و تفاوت‌های موجود در نرخ عفونت‌ها واقعی نباشند. RCTهایی که به اندازه کافی و به خوبی طراحی شده باشند، مورد نیاز است تا موضوع افزایش مقاومت آنتی‌بیوتیکی را مورد بررسی قرار دهند.
افراد مبتلا به سرطان با نوتروپنی (neutropenia) تب‌دار در معرض خطر عفونت‌های شدید و مورتالیتی قرار دارند و بنابراین به طور تجربی با آنتی‌بیوتیک درمانی طیف گسترده (broad-spectrum)، درمان می‌شوند. با این حال، مدت زمان توصیه شده برای آنتی‌بیوتیک درمانی در دستورالعمل‌ها متفاوت است.
ارزیابی ایمنی قطع آنتی‌بیوتیک‌ها تحت هدایت پروتکل بدون در نظر گرفتن شمارش نوتروفیل (neutrophil)، در مقایسه با ادامه مصرف آنتی‌بیوتیک‌ها تا برطرف شدن نوتروپنی در افراد مبتلا به سرطان با تب و نوتروپنی، از نظر مورتالیتی و موربیدیتی. ارزیابی ظهور باکتری مقاوم در افراد مبتلا به سرطان درمان شده با دوره‌های کوتاه‌مدت آنتی‌بیوتیک درمانی در مقایسه با افراد مبتلا به سرطان درمان شده تا برطرف شدن نوتروپنی.
ما پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ شماره 10، 2018) را در کتابخانه کاکرین؛ MEDLINE؛ Embase و LILACS را تا 1 اکتبر 2018 جست‌وجو کردیم. هم‌چنین متارجیستری (metaRegister) از کارآزمایی‌های کنترل شده و مرکز ثبت کارآزمایی‌های بالینی در حال انجام مؤسسات ملی سلامت ایالات متحده ClinicalTrials.gov را برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام و منتشر نشده جست‌وجو کردیم. منابع تمام مطالعات شناسایی شده را برای کارآزمایی‌های اضافی مرور کردیم و مجموعه مقالات کنفرانس‌های بین‌المللی بیماری‌های عفونی و کنفرانس‌های اونکولوژی و هماتولوژی را به صورت دستی جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که یک دوره کوتاه‌مدت آنتی‌بیوتیک درمانی را که در آن، صرف‌نظر از شمارش نوتروفیل‌ها، قطع آنتی‌بیوتیک‌ها توسط پروتکل‌ها توصیه شده بود، با یک دوره طولانی‌مدت که آنتی‌بیوتیک‌ها تا برطرف شدن نوتروپنی در افراد مبتلا به سرطان با نوتروپنی تب‌دار ادامه پیدا کرده بودند، مقایسه کردند. پیامد اولیه مورتالیتی به هر علتی در 30 روز یا تا پایان پیگیری بود.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم تمام مطالعات را برای واجد شرایط بودن مرور کردند، داده‌ها را استخراج، و خطر سوگیری (bias) را برای تمام کارآزمایی‌های وارد شده، ارزیابی کردند. در جایی که امکان‌پذیر بوده، خطرهای نسبی (RRs) را با 95% فواصل اطمینان (CIs) محاسبه کردیم. هم‌چنین برای پیامدهای دو-حالتی با صفر مورد رویداد (zero events) در هر دو بازوی کارآزمایی‌ها، متاآنالیز (meta-analysis) تفاوت‌های خطر (RDs) را هم انجام دادیم. برای پیامدهای پیوسته، میانگین‌ها را با استفاده از انحراف معیار (standard deviation; SD) از مطالعات و تفاوت میانگین (MD) محاسبه شده و 95% CI استخراج کردیم. در صورتی که هیچ ناهمگونی بالینی قابل توجهی یافت نمی‌شد، کارآزمایی‌ها با استفاده از مدل اثر-ثابت منتل-هنزل (Mantel–Haenszel fixed-effect model) تجمیع می‌شدند.
ما هشت RCT را با مجموع 662 اپیزود مجزای نوتروپنی تب‌دار وارد کردیم. مطالعات شامل بزرگسالان و کودکان بودند و طراحی و معیارهای متفاوتی برای قطع آنتی‌بیوتیک‌ها در هر دو بازوی مطالعه داشتند. تمام مطالعات وارد شده به جز دو مطالعه پیش از سال 2000، انجام شده بودند. همه مطالعات شامل افراد مبتلا به سرطان با تب با علل ناشناخته بودند، افراد مبتلا به عفونت‌های میکروبیولوژیکال اثبات شده را در نظر نگرفتند.
تفاوت معنی‌داری را بین بازوی درمان کوتاه‌مدت آنتی‌بیوتیکی و بازوی درمان طولانی‌مدت آنتی‌بیوتیکی برای مورتالیتی به هر علتی نیافتیم (RR: 1.38؛ 95% CI؛ 0.73 تا 2.62؛ RD: 0.02؛ 95% CI؛ 0.02- تا 0.05؛ شواهد با قطعیت پائین). ما قطعیت شواهد را به دلیل عدم دقت و خطر بالای سوگیری انتخاب (selection bias)، پائین در نظر گرفتیم. تعداد روزهای تب به طور معنی‌داری در افراد با درمان کوتاه‌مدت آنتی‌بیوتیکی نسبت به افراد با درمان طولانی‌مدت آنتی‌بیوتیکی کمتر بود (تفاوت میانگین (MD): 0.64-؛ 95% CI؛ 0.96- تا -0.32-؛ I² = 30%). در تمام مطالعات، کل روزهای آنتی‌بیوتیک درمانی در بازوی مداخله سه تا هفت روز در مقایسه با درمان طولانی‌مدت آنتی‌بیوتیکی کمتر بود. تفاوت‌های معنی‌داری را در نرخ شکست بالینی نیافتیم (RR: 1.23؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.77؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). قطعیت شواهد مربوط به شکست بالینی را به دلیل تعاریف متغیر و متناقض از شکست بالینی در طول مطالعات، احتمال سوگیری انتخاب و فواصل اطمینان وسیع، پائین در نظر گرفتیم. تفاوت معنی‌داری در نرخ بروز باکتریمی (bacteraemia) بعد از تصادفی‌سازی وجود نداشت (RR: 1.56؛ 95% CI؛ 0.91 تا 2.66؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، در حالی که نرخ بروز هرگونه عفونت ثبت شده در بازوی درمان کوتاه‌مدت آنتی‌بیوتیکی به طور قابل توجهی بالاتر بود (RR: 1.67؛ 95% CI؛ 1.08 تا 2.57). تفاوت معنی‌داری در بروز عفونت‌های قارچی مهاجم (RR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.32 تا 2.31) و رشد مقاومت آنتی‌بیوتیکی (RR: 1.49؛ 95% CI؛ 0.62 تا 3.61) وجود نداشت. داده‌ها در مورد طول مدت اقامت در بیمارستان بسیار پراکنده بود تا بتوان نتیجه‌گیری‌های معنی‌داری را به دست آورد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.