本综述的问题
癌症患者化疗时白细胞计数可能很低，这种临床表现被称为中性粒细胞减少症。白细胞在免疫系统中起着防御感染的重要作用。还不能确定的是，当白细胞减少症患者发热时，在白细胞计数还未恢复正常时停用抗生素是否安全？还是持续使用抗生素直到白细胞计数恢复正常（通常要高于500细胞/微升）更好？
研究背景
中性粒细胞是白细胞的一种，在免疫系统中，它在抵抗细菌之类的病原体中起到关键作用。接受化疗的癌症患者如果并发中性粒细胞数量减少，就可能发生严重的、甚至威胁生命的感染。当中性粒细胞数量减少的癌症患者发热时，尽快启用广谱抗生素对于降低死亡风险和减少严重并发症有重大意义。目前，抗生素治疗的最佳疗程尚不清楚。超过规定疗程地持续使用抗生素可能会导致副作用和耐药性产生。
检索日期
本研究检索时间截至2018年10月1日。
研究特征
我们共纳入了8项试验，试验受试者均为发热性中性粒细胞数量减少症患者，将短期使用抗生素治疗与长期使用抗生素治疗直到中性粒细胞数量恢复正常进行对比。总共662名发热性中性粒细胞数量减少症患者，患者被随机分配到短期治疗组和长期治疗组（短期治疗组314名，长期治疗组348名）。所有试验均排除了在随机分组前细菌培养（各种培养样本）阳性的患者。6项试验排除了发生某些器官局部感染的患者。
研究经费来源
3项试验没有报告资金来源；3项来源为学术研究经费; 有1项虽然来源于学术研究经费，但抗生素和安慰剂是由制药公司提供的；1项是由政府资助的。
主要研究结果
短期治疗组和长期治疗组的死亡率没有明显差异。发生菌血症等严重感染的人数也没有明显差异短期治疗组细菌培养阳性例数比长期治疗组高，然而在某些负面结局指标方面，如发热复发率、再住院率、抗生素更换率或重新用药率，短期治疗组和长期治疗组没有明显差异。在真菌感染率和抗生素耐药的发生率方面，虽然几乎没有充足的试验报道耐药性产生，但是我们发现短期治疗组和长期治疗组在这两项结局指标上没有明显差异。与长期治疗组相比，短期治疗组患者发热天数更少。所有试验中，短期治疗组的抗生素使用时间比长期治疗组短3~7天。住院时长方面，资料太少，不足以得出有价值的结论。
证据质量
证据总体质量为低或者极低，导致列举的研究结果可信度极低。大多数纳入的试验过于老旧、设计也不佳。在试验设计和纳入指标上，各试验有很大差异。我们将主要结局指标全因病死率的证据质量级别评为低级，将临床失败率和随机分组后的菌血症发生率的证据质量级别评为极低。
由于现有证据质量级别低，尚不足以得出强有力的结论来确定在发热性中性粒细胞减少症缓解之前给癌症患者停用抗生素的安全性。部分结果支持长期使用抗生素，然而这些结果有可能具有误导性，因为菌培养结果会受到抗生素影响出现阴性，因而这些结果并不能证明真正地显著降低了感染率。在这个抗生素耐药性问题严峻的时代，需要设计严谨、足够权威的随机对照试验进一步解决该临床问题。
癌症患者并发发热性中性粒细胞减少症时，面临着严重感染甚至死亡的风险，因此临床上常给予广谱抗生素进行经验性治疗。然而，不同的指南中，推荐的抗生素治疗的持续时间各不相同。
从死亡率和发病率两方面，与持续给癌症患者用抗生素到中性粒细胞减少症缓解（长期用药组）相比，评估按照试验设计方案指定时间（不论中性粒细胞数量恢复与否）停用抗生素（短期用药组）的安全性。从感染耐药菌方面，与持续用药组相比，评估短期用药是否合适。
我们检索了Cochrane对照试验中心注册库（Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL：2018年, 第10期）、MEDLINE、Embase、LILACS，检索时间截至2018年10月1日。为了检索到正在进行和未发表的临床试验，我们检索了对照试验meta注册平台（metaRegister of Controlled Trials）和美国NIH（National Institutes of Health）临床试验注册网站ClinicalTrials.gov。我们对检索到的所有文献的参考文献进行了筛选，并且手工检索了国际感染病学、肿瘤病学、血液病学会议的会议论文。
我们纳入的研究类型为随机对照试验（randomised controlled trials, RCTs），这些试验的受试者为并发发热性中性粒细胞减少症的癌症患者，试验的一种干预类型为不论中性粒细胞数量是否恢复都按照试验设计方案短期使用抗生素，另一种干预类型为长期使用抗生素直至中性粒细胞数量恢复正常。主要结局指标为30天内全因死亡率或者结束随访前的全因死亡率。
两位综述作者独立地对所有研究进行筛选和纳入、对所有纳入研究提取资料，并评估偏倚风险。数据允许的情况下，我们都会计算出风险比（risk ratio, RR）和95%置信区间（95% confidence intervals，95%CI）。对于试验中两组事件数均为0的二分类结局指标，我们也对其风险差（risk difference, RD）进行meta分析。而对于连续性结局指标，我们从试验中提取平均值和标准差（standard deviations, SD），计算平均差（mean difference, MD）和95%可信区间。如果没有发现临床异质性，则使用Mantel-Haenszel固定效应模型合并试验结局指标。
我们共纳入8项RCT，总共涉及662名受试者，受试者均有明显的发热性中性粒细胞减少症。这些研究纳入的患者既有成人也有儿童，不同研究对于干预措施中抗生素停用的标准不同。其中有6项研究在2000年以前完成。所有研究纳入了不明原因发热的癌症患者，排除了明确被细菌感染的患者。
在全因死亡率方面，短期使用抗生素组和长期使用组没有显著差异（RR=1.38, 95%CI [0.73, 2.62]; RD=0.02, 95%CI [-0.02, 0.05]；证据质量低）。将证据质量评为低级别，理由是精确性不够、选择偏倚风险高。短期治疗组的发热天数明显少于长期治疗组（平均差值MD=-0.64, 95%CI [-0.96, -0.32]; I²=30%）。在所有研究中，短期治疗组使用抗生素的总天数比长期组短3~7天。在两组中，临床失败率没有明显差异（RR=1.23, 95%CI [0.85, 1.77]；证据质量极低）。由于不同研究中对于临床失败率的定义不一致、存在潜在的选择性偏倚以及可信区间过宽，我们将临床失败率的证据质量评为极低。随机分组后菌血症的发生率方面，两组间无明显差异（RR=1.56, 95%CI [0.91, 2.66]；证据质量极低），然而记录在案的感染的发生率方面，短期使用抗生素组明显更高（RR=1.67, 95%CI [1.08, 2.57]）。致病性真菌感染发生率方面，两组间没有明显差异（RR=0.86, 95%CI [0.32, 2.31]），耐药性的发展方面，两组间没有明显差异（RR=1.49, 95%CI [0.62, 3.61]）。住院方面的资料过少，不足以得出有统计学意义的结论。
译者：南梦蝶（北京中医药大学第一临床医学院），审校：申晨（北京中医药大学循证医学中心）。2020年7月20日。
