سوال مطالعه مروری
آیا داروهای پائین آورنده سطح گلوکز خون که افزایش‌دهنده‌های ترشح انسولین (insulin secretagogues) نامیده می‌شوند، می‌توانند از بروز دیابت ملیتوس نوع 2 و عوارض همراه آن در افراد در معرض خطر ابتلا به آن پیشگیری کنند یا آن را به تاخیر اندازند؟
پیشینه
داروهای افزایش‌دهنده ترشح انسولین بهطور وسیعی برای درمان افراد مبتلا به دیابت ملیتوس نوع 2 استفاده می‌شوند. این داروها می‌توانند به دو گروه اصلی از داروهای پائین آورنده سطح گلوکز خون تقسیم شوند که عبارتند از: سولفونیل‌اوره‌ها (sulphonylureas) (برای مثال، گلی‌بن‌کلامید (glibenclamide)/گلیبورید (glyburide)؛ گلیپیزید (glipizide) و گلیکلازید (gliclazide)) و آنالوگ‌های مگلیتینید (meglitinide analogues) (ناتگلینید (nateglinide) و رپاگلینید (repaglinide)). این داروها با تحریک ترشح انسولین در بدن، سطوح گلوکز خون را پائین آورده و به تبع آن سطوح انسولین را بالا می‌برند. افراد مبتلا به سطوح نسبتا بالای گلوکز اغلب در معرض خطر بالای ابتلا به دیابت نوع 2 (که مرحله پیش-دیابت (prediabetes) نامیده می‌شود) قرار دارند. بنابراین به افراد با سطوح نسبتا بالای گلوکز توصیه می‌شود تا ورزش کنند و مصرف کالری را پائین بیاورند (تغییر رفتار یا مداخلات «سبک زندگی») تا از ابتلا به دیابت نوع 2 پیشگیری شود. در حال حاضر مشخص نیست که داروهای افزایش‌دهنده ترشح انسولین باید برای افراد مبتلا به افزایش گلوکز خون که معیارهای تشخیصی دیابت ملیتوس نوع 2 را فعلا ندارند، تجویز شود یا خیر. ما می‌خواستیم دریابیم که این داروها می‌توانند از ابتلا به دیابت ملیتوس نوع 2 در افراد مبتلا به سطح نسبتا بالای گلوکز پیشگیری کنند یا آن را به تاخیر اندازند یا خیر. هم‌چنین، در پی آن بودیم که تاثیرات آنها را بر پیامدهایی که از نظر بیمار مهم هستند، مانند عوارض دیابت (مثلا بیماری کلیه و چشم، حملات قلبی، سکته مغزی)، مرگ‌ومیر به هر علتی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و عوارض جانبی داروها، تجزیه‌وتحلیل کنیم.
ویژگی‌های مطالعه
منابع علمی پزشکی و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های در حال انجام را برای شناسایی کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده با دوره حداقل 12 هفته‌ای برای مقایسه تجویز داروهای افزایش‌دهنده ترشح انسولین با داروی کاهش دهنده گلوکز، دارونما (placebo) یا عدم-مداخله جست‌وجو کردیم. این کارآزمایی‌ها مطالعاتی بالینی هستند که در آنها افراد بهطور تصادفی به یکی از دو یا چند گروه تقسیم می‌شوند به نحوی که می‌توان تاثیرات مداخلات مختلف را مستقیما مقایسه کرد. شرکت‌کنندگان وارد شده در مطالعات می‌بایست سطوح گلوکز بالاتر از حد نرمال داشتند، اما این مقدار باید زیر حدی می‌بود که برای تشخیص دیابت ملیتوس نوع 2 استفاده می‌شود. یافته‌های چندین مطالعه را با هم ترکیب کردیم تا به سوالات مطالعه مروری‌مان پاسخ دهیم. شش کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده را پیدا کردیم. در مجموع 10,018 شرکت‌کننده وارد شدند. طول دوره مداخلات بین شش ماه تا پنج سال متغیر بود.
این شواهد تا اپریل 2016 به‌روز است.
نتایج کلیدی
شرکت‌کنندگان اندکی به دنبال درمان با سولفونیل‌اوره‌ها فوت کردند. سولفونیل‌اوره‌ها (اکثر شواهد مرتبط بود به داروی گلیمپیرید) در مقایسه با دارونما خطر ابتلا را به دیابت ملیتوس نوع 2 کاهش ندادند. در هیچ مطالعه‌ای عوارض جانبی جدی، حملات قلبی غیر-کشنده، سکته مغزی غیر-کشنده، نارسایی قلبی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یا تاثیرات اجتماعی‌اقتصادی با سولفونیل‌اوره‌ها گزارش نشد.
فقط در یک مطالعه به داده‌های مربوط به آنالوگ مگلیتینید (ناتگلینید) اشاره شد. این مطالعه بزرگ شامل 95% از کل شرکت‌کنندگان مرور ما بود. ما نتوانستیم شواهد محکمی را برای پیامدهای مرگ‌ومیر به هر علتی، خطر ابتلا به دیابت ملیتوس نوع 2 یا عوارض جانبی جدی به دست آوریم. در این مطالعه گزارشی درباره کیفیت زندگی مرتبط با سلامت و تاثیرات اجتماعی‌اقتصادی وجود نداشت.
مطالعات بعدی باید پیامدهایی را که از نظر بیمار مهم هستند و، خصوصا، عوارض جانبی داروها را بررسی کنند، زیرا مطمئن نیستیم که وضعیت «پیش-دیابت» فقط وضعیتی است که بهطور دلخواه به وسیله معیارهای آزمایشگاهی تعریف می‌شود یا واقعا یک عامل خطرساز برای دیابت ملیتوس نوع 2 به شمار می‌رود که می‌تواند قابل درمان باشد.
کیفیت شواهد
همه مطالعات وارد شده در روش اجرا یا در چگونگی گزارش موارد کلیدی، نقایصی را داشتند. برای مقایسه‌های مجزا تعداد شرکت‌کنندگان اندک بود و این موجب بروز خطر بالای خطاهای تصادفی (random errors) می‌شود (بازی شانس).
شواهد برای نشان دادن کاهش خطر ابتلا به T2DM و عوارض مرتبط با مصرف داروهای افزایش‌دهنده ترشح انسولین در افراد در معرض خطر ابتلا به T2DM در مقایسه با دارونما کافی نیست. اکثر کارآزمایی‌ها پیامدهای مهم را از نظر بیمار بررسی نکردند.
افزایش پیش‌بینی شده در بروز دیابت ملیتوس نوع 2 (type 2 diabetes mellitus; T2DM) می‌تواند موجب مشکلات اساسی در سلامت در سراسر جهان شود. مشخص نیست افزایش دهند‌ه‌های ترشح انسولین (insulin secretagogues) (سولفونیل‌اوره‌ها (sulphonylureas) و آنالوگ‌های مگلیتینید (meglitinide analogues)) می‌توانند موجب تاخیر یا پیشگیری از وقوع T2DM و عوارض همراه آن در افراد در معرض خطر شوند یا خیر.
ارزیابی تاثیرات داروهای افزایش‌دهنده ترشح انسولین بر پیشگیری یا تاخیر در وقوع T2DM و عوارض همراه آن در افراد با اختلال تحمل گلوکز، اختلال گلوکز ناشتای خون، هموگلوبین گلیکوزیله A1C؛ (glycosylated haemoglobin A1c; HbA1c) نسبتا بالا یا هر ترکیبی از این موارد.
پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین؛ MEDLINE؛ PubMed؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov؛ پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت، و فهرست منابع مرورهای سیستماتیک، مقالات و گزارش‌های ارزیابی فناوری سلامت را جست‌وجو کردیم. از محققان کارآزمایی‌های وارد شده، برای کسب اطلاعاتی درباره کارآزمایی‌های بیشتر درخواست کردیم. تاریخ آخرین جست‌وجو در همه بانک‌های اطلاعاتی، اپریل 2016 بود.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را با مدت 12 هفته یا بیشتر وارد کردیم که در آنها عوامل افزایش‌دهنده ترشح انسولین با هر یک از موارد زیر یا ترکیبی از آنها مقایسه شدند: هر مداخله دارویی پائین آورنده سطح گلوکز، مداخلات تغییر رفتار، دارونما (placebo) یا عدم-مداخله در افراد مبتلا به اختلال گلوکز ناشتا، اختلال تحمل گلوکز، و HbA1c نسبتا بالا یا ترکیبی از آنها.
دو نویسنده مرور تمام چکیدهها و متن کامل مقالات/رکوردها را مطالعه کردند، کیفیت را ارزیابی کرده و داده‌های پیامد را مستقلا استخراج کردند. یک نویسنده مرور داده‌ها را استخراج کرد، که توسط نویسنده دوم مرور بررسی شد. اختلافات را با اجماع‌نظر یا دخالت نویسنده سوم مرور حل‌وفصل کردیم. برای متاآنالیزها، از یک مدل اثرات-تصادفی با بررسی خطرهای نسبی (RRs) برای پیامدهای دو-حالتی و تفاوت‌های میانگین (MDs) برای پیامدهای پیوسته، با استفاده از 95% فاصله اطمینان (CIs) برای تخمین‌های اثرگذاری استفاده کردیم. تجزیه‌وتحلیل‌های مرحلهای کارآزمایی (Trial Sequential Analyses) را برای همه پیامدهایی انجام دادیم که قابلیت متاآنالیز داشتند. کیفیت کلی شواهد را با استفاده از ابزار درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
شش RCT را با 10,018 شرکت‌کننده وارد کردیم؛ 4791 شرکت‌کننده با داده‌هایی از تخصیص به گروه مداخله، برای دریافت سولفونیل‌اوره نسل دوم یا سوم یا آنالوگ‌های مگلیتینید به صورت تک-درمانی (monotherapy) و 29 شرکت‌کننده برای دریافت سولفونیل‌اوره نسل دوم به اضافه متفورمین تصادفی‌سازی شدند. سه کارآزمایی سولفونیل‌اوره نسل دوم، دو کارآزمایی سولفونیل‌اوره نسل سوم و یک کارآزمایی آنالوگ‌های مگلیتینید را بررسی کردند. در مجموع 4873 شرکت‌کننده با داده‌هایی از تخصیص به گروه کنترل، برای حضور در گروه مقایسه‌کننده تصادفی‌سازی شدند؛ 4820 شرکت‌کننده برای دریافت دارونما، 23 شرکت‌کننده برای رژیم غذایی و ورزش، و 30 شرکت‌کننده برای تک‌درمانی با متفورمین تصادفی‌سازی شدند. یک RCT از ناتگلینید (nateglinide)، 95% از همه شرکت‌کنندگان را تشکیل داد. طول دوره مداخله از شش ماه تا پنج سال متغیر بود. هیچ یک از کارآزمایی‌های وارد شده، در تمام حوزه‌های خطر سوگیری (bias)، در معرض خطر پائین سوگیری قرار نداشتند.
مورتالیتی به هر علتی و به علل قلبی‌عروقی، به دنبال درمان با سولفونیل‌اوره (گلیمپیرید (glimepiride)) به ندرت مشاهده شدند (شواهد با کیفیت بسیار پائین). RR برای بروز T2DM در تک‌درمانی با گلیمپیرید در مقایسه با دارونما برابر با 0.75؛ 95% CI؛ 0.54 تا 1.04؛ 0.08 = P؛ 2 کارآزمایی؛ 307 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین، گزارش شد. در یکی از کارآزمایی‌هایی که بروز T2DM را گزارش کردند، معیارهای تشخیصی استفاده شده تعریف نشدند. معیار کارآزمایی دیگر برای تشخیص T2DM، دو گلوکز خون ناشتای متوالی به صورت مقادیر ≥ 6.1 میلی‌مول/لیتر بود. TSA نشان داد که تاکنون فقط 4.5% از اندازه اطلاعات مورد نیاز تعدیل برای تنوع، جمع‌آوری شده است. هیچ یک از کارآزمایی‌ها، داده‌ای را در مورد حوادث جانبی جدی، انفارکتوس میوکارد (MI) غیر-کشنده، سکته مغزی غیر-کشنده، نارسایی احتقانی قلبی (HF)، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یا تاثیرات اجتماعی‌اقتصادی گزارش نکردند.
در یک کارآزمایی با پیگیری پنج ساله یک آنالوگ مگلیتینید (ناتگلینید) با دارونما مقایسه شد. در مجموع 310/4645 (6.7%) شرکت‌کننده تحت درمان با ناتگلینید در مقایسه با 312/4661 (6.7%) شرکت‌کننده تحت درمان با دارونما فوت کردند (نسبت خطر (HR): 1.00؛ 95% CI؛ 0.85 تا 1.17؛ 0.98 = P؛ شواهد با کیفیت متوسط). دو معیار اصلی برای تشخیص T2DM، سطح گلوکز پلاسمای ناشتا ≥ 7.0 میلی‌مول/لیتر یا سطح گلوکز 2-ساعت پس از غذا ≥ 11.1 میلی‌مول/لیتر بود. 1674/4645 شرکت‌کننده (36.0%) در گروه ناتگلینید و 1580/4661 شرکت‌کننده (33.9%) در گروه دارونما به T2DM مبتلا شدند (HR: 1.07؛ 95% CI؛ 1.00 تا 1.15؛ 0.05 = P؛ شواهد با کیفیت متوسط). بروز یک یا چند عارضه جانبی جدی در 2066/4602 (44.9%) شرکت‌کننده در گروه تحت درمان با ناتگلینید در مقایسه با 2089/4599 (45.6%) شرکت‌کننده که دارونما گرفتند، گزارش شد. در مجموع 126/4645 (2.7%) شرکت‌کننده تحت درمان با ناتگلینید در مقایسه با 118/4661 (2.5%) شرکت‌کننده که دارونما گرفتند، به‌دلیل بیماری قلبی‌عروقی فوت کردند (HR: 1.07؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.38؛ 0.60 = P؛ شواهد با کیفیت متوسط). نرخ پیامدهای MI، سکته مغزی غیر-کشنده و HF در شرکت‌کنندگان دریافت کننده ناتگلینید در مقایسه با کسانی که دارونما گرفتند، به شرح زیر است: MI؛ 116/4645 (2.5%) در برابر 122/4661 (2.6%)؛ سکته مغزی؛ 100/4645 (2.2%) در برابر 110/4661 (2.4%)؛ تعداد موارد بستری شده به دلیل HF؛ 85/4645 (1.8%) در برابر 100/4661 (2.1%) - (HR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.14؛ 0.27 = P). کیفیت شواهد برای تمام این پیامدها در سطح متوسط بود. کیفیت زندگی مرتبط با سلامت یا تاثیرات اجتماعی‌اقتصادی گزارش نشدند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.