سوال مطالعه مروری
آیا تجویز متیل‌فنیدیت (methylphenidate) با اثرات زیان‌آوری در کودکان و نوجوانان مبتلا به اختلال نقص توجه و بیش‌فعالی (attention deficit hyperactivity disorder; ADHD) ارتباط دارد یا خیر؟
پیشینه
ADHD یکی از شایع‌ترین اختلالات تکامل سیستم عصبی در کودکان بوده و با عملکرد ضعیف و پیامدهای منفی برای تکامل همراه است. افرادی که مبتلا به ADHD شناخته می‌شوند اغلب بیش‌فعال و تحریک‌پذیر (impulsive) هستند. متیل‌فنیدیت، یک داروی محرک روانی (psychostimulant)، دارویی است که اغلب برای کودکان و نوجوانان مبتلا به ADHD تجویز می‌شود.
ویژگی‌های مطالعه
برای یافتن تحقیقات موجود تا ژانویه 2016 جست‌وجو کرده و 260 مطالعه را با طراحی‌های مختلف پیدا کردیم. تعدادی از مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده را وارد کردیم (جایی که محققان شرکت‌کنندگان را به درمان خاصی اختصاص نمی‌دهند):
- 7 مطالعه کوهورت مقایسه‌ای (گروهی از افراد که در طول زمان پیگیری می‌شوند؛ شش مطالعه 968 بیماری را که متیل‌فنیدیت دریافت می‌کردند با 166 فرد در گروه کنترل مقایسه کردند که متیل‌فنیدیت نمی‌گرفتند؛ و 1 مطالعه شامل 1224 بیماری بود که متیل‌فنیدیت را طی دوره‌های مختلف زمانی دریافت می‌کردند یا خیر)؛
- 4 مطالعه کنترل-بیمار (مقایسه دو گروه از افراد: 53,192 نفر متیل‌فنیدیت دریافت کردند، و 19,906 نفر این دارو را دریافت نکردند)؛
- 177 مطالعه کوهورت غیر-مقایسه‌ای (2,207,751 شرکت‌کننده) بدون گروه کنترل (یعنی کسانی که متیل‌فنیدیت دریافت نکردند)؛
- 2 مطالعه مقطعی (96 شرکت‌کننده که در یک دوره زمانی متیل‌فنیدیت دریافت کردند)؛ و
- 70 مطالعه سری/گزارش‌های بیمار (206 شرکت‌کننده که متیل‌فنیدیت دریافت کردند).
ما همچنین گروه‌های متیل‌فنیدیت را از کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده (RCTها؛ بررسی شرکتکنندگانی که به‌طور تصادفی در گروه‌های مستقلی قرار داده شدند و درمان‌های مختلفی را مقایسه کردند) وارد کردیم. تمام RCTها متیل‌فنیدیت را در برابر سایر مداخلات برای ADHD و دوره‌های زمانی پیگیری از RCTها ارزیابی کردند. ما فقط اطلاعات بازوی مداخله را با متیل‌فنیدیت مورد استفاده قرار دادیم. در تمام مطالعات کوهورت غیر-مقایسه‌ای وارد شده، 2,207,751 شرکت‌کننده متیل‌فنیدیت دریافت کردند. سن شرکت‌کنندگان از 3 سال تا 20 سال متغیر بود.
نتایج کلیدی
یافته‌ها نشان داد که تجویز متیل‌فنیدیت ممکن است منجر به عوارض جانبی جدی (زیان‌آور) شامل مرگ، مشکلات قلبی، و اختلالات روانی شود. به نظر می‌رسید که حدود 1 مورد از هر 100 بیمار درمان شده با متیل‌فنیدیت، دچار عوارض جانبی جدی شوند. قطع درمان با متیل‌فنیدیت به علت عوارض جانبی جدی در تقریبا 1.2 مورد از هر 100 بیمار درمان شده با متیل‌فنیدیت رخ داد. قطع درمان با متیل‌فنیدیت به علت بروز هر نوع عارضه جانبی در حدود 7.3 مورد از هر 100 بیمار درمان شده با متیل‌فنیدیت اتفاق افتاد. ما همچنین به سهم بزرگی از عوارض جانبی غیر-جدی رسیدیم. به نظر می‌رسید بیش از نیمی از بیماران درمان شده با متیل‌فنیدیت دچار یک عارضه جانبی یا بیشتر شوند. قطع درمان با متیل‌فنیدیت به علت عوارض جانبی جدی در حدود 6.2 مورد از هر 100 بیمار درمان شده با متیل‌فنیدیت اتفاق افتاد. قطع درمان با متیل‌فنیدیت به دلایل نامشخص در 16.2 مورد از هر 100 بیمار درمان شده با متیل‌فنیدیت رخ داد.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد و از این رو قطعیت یا اعتبار شواهد برای مطالعات غیر-مقایسه‌ای به علت ضعف در طراحی مطالعه پائین است. قابلیت اطمینان شواهد برای مطالعات غیر-مقایسه‌ای به دلیل ضعف در طراحی مطالعه پائین است. بر این اساس، تخمین دقیق خطر عوارض جانبی متیل‌فنیدیت تجویز شده در کودکان و نوجوانان امکان‌پذیر نیست.
نتیجه‌گیری‌ها
متیل‌فنیدیت ممکن است با تعدادی از عوارض جانبی جدی مرتبط باشد. این دارو تعداد زیادی را از سایر اثرات زیان‌آور در کودکان و نوجوانان مبتلا به ADHD ایجاد می‌کند. ما پیشنهاد می‌کنیم که پزشکان و والدین به اهمیت پایش عوارض جانبی با یک روش دقیق و سیستماتیک آگاه باشند. اگر متیل‌فنیدیت برای ادامه درمان ADHD در آینده جایی داشته باشد، لازم است که زیرگروه‌هایی را از بیماران شناسایی کنیم که در آنها مزایای استفاده از متیل‌فنیدیت بیش از مضرات آن باشد. همچنین باید قادر به شناسایی افرادی باشیم که احتمالا از درمان با این دارو سود می‌برند، و افرادی که اغلب در معرض خطر ابتلا به عوارض جانبی قرار دارند. برای این منظور، لازم است که RCTهایی را در مقیاس بزرگ و با کیفیت بالا همراه با سایر مطالعات با هدف شناسایی افرادی که به درمان پاسخ دادند یا ندادند، انجام دهیم.
یافته‌ها نشان داد که متیل‌فنیدیت ممکن است با تعداد عوارض جانبی جدی و همچنین تعداد زیادی از عوارض جانبی غیر-جدی در کودکان و نوجوانان که اغلب منجر به قطع مصرف متیل‌فنیدیت می‌شوند، مرتبط باشد. سطح اطمینان ما به شواهد بسیار پائین است، و بر این اساس، امکان تخمین دقیق خطر واقعی عوارض جانبی وجود ندارد. این امر ممکن است بالاتر از آنچه باشد که در این مرور گزارش شد.
با در نظر گرفتن امکان ارتباط بین متیل‌فنیدیت و عوارض جانبی شناخته شده، شناسایی افرادی که مستعد ابتلا به عوارض جانبی هستند، مهم است. برای انجام این کار باید کارآزمایی‌هایی را در مقیاس بزرگ و با کیفیت بالا، همراه با مطالعاتی با هدف شناسایی پاسخ‌دهندگان و غیر-پاسخ‌دهندگان انجام دهیم.
اختلال نقص توجه و بیش‌فعالی (attention deficit hyperactivity disorder; ADHD) یک اختلالات شایع تکامل سیستم عصبی (neurodevelopmental) در دوران کودکی است. رایج‌ترین داروی مورد استفاده برای درمان آن، داروی محرک روانی متیل‌فنیدیت (methylphenidate) است. مطالعات بسیاری که مزایای متیل‌فنیدیت را بررسی کرده‌اند، احتمال تاثیر مطلوب آن را بر نشانه‌های ADHD نشان دادند اما مقدار واقعی تاثیر شناخته شده نیست. در ارتباط با عوارض جانبی مرتبط با درمان، مرور سیستماتیک ما از کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده، عدم افزایش عوارض جانبی جدی را اثبات کرد، اما تعداد زیادی از شرکت‌کنندگان دچار طیفی از عوارض جانبی جدی شدند.
ارزیابی عوارض جانبی مرتبط با درمان با متیل‌فنیدیت برای کودکان و نوجوانان مبتلا به ADHD در مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده.
در ژانویه 2016، در بانک‌های اطلاعاتی CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ PsycINFO؛ CINAHL، و 12 بانک اطلاعاتی دیگر و دو پایگاه ثبت کارآزمایی جست‌وجو کردیم. همچنین فهرست منابع را بررسی و با نویسندگان و شرکت‌های داروسازی برای شناسایی مطالعات بیشتر ارتباط برقرار کردیم.
ما مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده را وارد کردیم. این مطالعات شامل مطالعات کوهورت مقایسه‌ای و غیر-مقایسه‌ای، مطالعات کنترل-بیمار، سری‌ها/گزارش‌های بیمار و مطالعات مقطعی از تجویز متیل‌فنیدیت با هر دوز یا فرمولاسیونی بود. ما همچنین گروه‌های متیل‌فنیدیت را از RCTهایی که متیل‌فنیدیت را با سایر مداخلات برای ADHD ارزیابی کرده و نیز اطلاعات مربوط به دوره‌های پیگیری را در RCTها وارد کردیم. شرکت‌کنندگان می‌بایست تشخیص ADHD (از نسخه سوم تا پنجم کتابچه راهنمای تشخیصی و آماری اختلالات روانی یا نسخه نهم یا دهم طبقه‌بندی بین‌المللی بیماری‌ها) را، با یا بدون تشخیص‌های همراه داشتند. ما نیاز داشتیم که حداقل 75% شرکت‌کنندگان از ظرفیت فکری طبیعی (ضریب هوشی بیش از 70 امتیاز) برخوردار بوده و سن آنها زیر 20 سال باشد. مطالعاتی را که از داروی دیگری به عنوان مداخله همراه برای ADHD استفاده کردند، خارج کردیم.
چهارده نویسنده مرور به‌طور جداگانه مطالعات را انتخاب کردند. دو نویسنده مطالعه مروری به‌طور جداگانه خطر سوگیری را با استفاده از ابزار ROBINSI برای ارزیابی risk of bias in non-randomised studies of interventions بررسی کردند. تمام نویسندگان مرور استخراج داده‌ها را انجام دادند. عوارض جانبی جدی را براساس تعریف کمیته بین‌المللی هماهنگ‌سازی (International Committee of Harmonization)، به صورت هرگونه عوارض مرگبار، تهدیدکننده زندگی یا تغییر دهنده زندگی تعریف کردیم. تمام عوارض جانبی دیگر را به عنوان عوارض جانبی غیر-جدی در نظر گرفتیم و اطلاعات مطالعات مقایسه‌ای را وارد متاآنالیز کردیم. تخمین‌های متاآنالیزی شیوع را از مطالعات کوهورت غیر-مقایسه‌ای و داده‌های سنتز شده از سری‌ها/گزارش‌های بیماران به صورت کیفی محاسبه کردیم. ناهمگونی را با انجام تحلیل‌های زیرگروهی بررسی کرده، و همچنین تحلیل‌های حساسیت را انجام دادیم.
در مجموع 260 مطالعه را وارد کردیم: 7 مطالعه کوهورت مقایسه‌ای، که 6 مورد از آنها 968 بیمار درمان شده را با متیل‌فنیدیت با 166 فرد در گروه کنترل مقایسه کرده، و 1 مطالعه که 1224 بیمار را طی دوره‌های زمانی مختلف تحت درمان با متیل‌فنیدیت قرار دادند یا خیر؛ 4 مطالعه کنترل-بیمار (53,192 فرد درمان شده با متیل‌فنیدیت و 19,906 فرد در گروه کنترل)؛ 177 مطالعه کوهورت غیر-مقایسه‌ای (2,207,751 شرکت‌کننده)؛ 2 مطالعه مقطعی (96 شرکت‌کننده) و 70 سری/گزارش بیمار (206 شرکت‌کننده). سن شرکت‌کنندگان از 3 سال تا 20 سال متغیر بود. خطر سوگیری (bias) در مطالعات مقایسه‌ای وارد شده در طیفی بین متوسط تا بحرانی قرار داشت، که اغلب مطالعات خطر سوگیری بحرانی را نشان دادند. ما تمام مطالعات غیر-مقایسه‌ای را در خطر سوگیری بحرانی ارزیابی کردیم. براساس مقیاس درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) سطح کیفیت شواهد بسیار پائین بود.
پیامدهای اولیه
در مطالعات مقایسه‌ای، متیل‌فنیدیت خطر نسبی (RR) عوارض جانبی جدی را در مقایسه با انجام هیچ مداخله‌ای (RR: 1.36؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.17 تا 1.57؛ 2 مطالعه؛ 72,005 شرکت‌کننده)؛ هر نوع اختلال روانی (RR: 1.36؛ 95% CI؛ 1.17 تا 1.57؛ 1 مطالعه؛ 71,771 شرکت‌کننده)؛ و آریتمی (RR: 1.61؛ 95% CI؛ 1.48 تا 1.74؛ 1 مطالعه؛ 1224 شرکت‌کننده) افزایش داد.
در مطالعات کوهورت غیر-مقایسه‌ای، نسبت شرکتکنندگانی که دچار هرگونه عوارض جانبی جدی ناشی از متیل‌فنیدیت شدند، 1.20% (95% CI؛ 0.70% تا 2.00%؛ 50 مطالعه؛ 162,422 شرکت‌کننده) گزارش شد. قطع مصرف متیل‌فنیدیت به علت عوارض جانبی جدی ناشی از آن در 1.20% موارد (95% CI؛ 0.60% تا 2.30%؛ 7 مطالعه؛ 1173 شرکت‌کننده) و عوارض جانبی با شدت ناشناخته منجر به قطع درمان در 7.30% از شرکت‌کنندگان (95% CI؛ 5.30% تا 10.0%؛ 22 مطالعه؛ 3708 شرکت‌کننده) رخ داد.
پیامدهای ثانویه
در مطالعات مقایسه‌ای، که متیل‌فنیدیت در برابر عدم مداخله مقایسه شد، RR بی‌خوابی و مشکلات خواب، افزایش (RR: 2.58؛ 95% CI؛ 1.24 تا 5.34؛ 3 مطالعه؛ 425 شرکت‌کننده) و اشتها (RR: 15.06؛ 95% CI؛ 2.12 تا 106.83؛ 1 مطالعه؛ 335 شرکت‌کننده) کاهش یافت.
در مطالعات کوهورت غیر-مقایسه‌ای، نسبت شرکتکنندگانی که با استفاده از متیل‌فنیدیت دچار هیچ موردی از عوارض جانبی جدی نشدند، 51.2% (95% CI؛ %41.2 تا 61.1%؛ 49 مطالعه؛ 13,978 شرکت‌کننده) گزارش شد. این عوارض جانبی شامل مشکل در به خواب رفتن، 17.9% (95% CI؛ %14.7 تا 21.6%؛ 82 مطالعه؛ 11,507 شرکت‌کننده)؛ سردرد، 14.4% (95% CI؛ %11.3 تا 18.3%؛ 90 مطالعه؛ 13,469 شرکت‌کننده)؛ درد شکم، 10.7% (95% CI؛ %8.60 تا 13.3%؛ 79 مطالعه؛ 11,750 شرکت‌کننده) و کاهش اشتها، 31.1% (95% CI؛ %26.5 تا 36.2%؛ 84 مطالعه؛ 11,594 شرکت‌کننده) بود. قطع مصرف متیل‌فنیدیت به علت عوارض جانبی غیر-جدی در 6.20% (95% CI؛ %4.80 تا 7.90%؛ 37 مطالعه؛ 7142 شرکت‌کننده) و به علل عوارض جانبی ناشناخته در 16.2% (95% CI؛ %13.0 تا 19.9%؛ 57 مطالعه؛ 8340 شرکت‌کننده) اتفاق افتاد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.