سوال مطالعه مروری
این مطالعه مروری برای ارزیابی این انجام گرفته که آیا استفاده یا عدم استفاده از سیتوکین‌ها و عوامل رشد در طول درمان سرطان، می‌تواند به پیشگیری از زخم‌ها و ناراحتی‌های دهانی کمک کند یا خیر.
پیشینه
زخم‌ها و ناراحتی‌های دهانی (موکوزیت دهانی) یک عارضه جانبی برای درمان سرطان از جمله شیمی‌درمانی، پرتودرمانی سر و گردن و درمان هدفمند است که بیش از 75% از بیماران پر خطر را تحت تاثیر قرار می‌دهد. زخم‌ها ممکن است منجر به درد شدید و دشواری در خوردن و آشامیدن شوند. بیماران ممکن است نیاز به مسکن‌های قوی داشته باشند، یا احتمالا مجبور باشند به بیمارستان بروند و حتی از طریق یک لوله به داخل معده یا رگ‌های آنها تغذیه شوند.
این عوارض ممکن است درمان سرطان آنها را مختل کند، به این معنی که آنها بهترین درمان را دریافت نمی‌کنند، که این موضوع می‌تواند بقا را کاهش دهد. بیماران مبتلا به سرطان به علت درمان، سیستم ایمنی ضعیفی دارند و قادر به مبارزه با عفونت‌ها نیستند. زخم یک جراحت باز است و این خطر وجود دارد که باکتری‌ها بتوانند وارد بدن شده و باعث عفونت یا سپسیس شوند (یک واکنش التهابی خطرناک بدن در برابر عفونت).
زخم‌ها و ناراحتی‌های دهانی می‌تواند برای سیستم‌های مراقبت‌های بهداشتی پرهزینه باشد، اما مداخلات پیشگیرانه یا درمان‌های کمتری وجود دارد که مفید بودن آنها اثبات شده باشد. سیتوکین‌ها و فاکتورهای رشد ممکن است به احیای سلول‌های آستر دهان، و در نتیجه پیشگیری یا کاهش بروز موکوزیت دهانی و اثرات منفی آن کمک کنند.
ویژگی‌های مطالعه
نویسندگان گروه سلامت دهان در کاکرین، این مطالعه مروری را از مطالعات موجود انجام دادند و شواهد تا 10 می 2017 به‌روز است. این مطالعه مروری، 35 مطالعه (منتشر شده از 1993 تا 2017) را با 3102 شرکت‌کننده، تمامی بیمارانی که به دلیل ابتلا به سرطان درمان می‌شوند، از 1 تا 87 ساله انتخاب می‌کند. نویسندگان مطالعات وارد شده، مطالعاتی را انتخاب کردند که سیتوکین‌ها و عوامل رشد را برای پیشگیری از موکوزیت دهانی مقایسه می‌کنند. این مطالعات در سراسر جهان و اغلب در چندین سایت ویژه انجام گرفتند، اگرچه بیشتر در کشورهای با درآمد بالا انجام شدند.
نتایج اصلی
یافته‌های اصلی مربوط به عامل رشد کراتینوسیت (keratinocyte growth factor; KGF) بودند. KGF احتمالا خطر بروز موکوزیت دهانی را در بزرگسالانی که در ناحیه سر و گردن پرتودرمانی همراه با شیمی‌درمانی (سیس‌پلاتین یا فلورواوراسیل) یا فقط شیمی‌درمانی را برای درمان سرطان‌های مختلط تو-پُر و خونی دریافت می‌کنند، کاهش می‌دهد. همچنین KGF ممکن است خطر موکوزیت دهانی را در بزرگسالانی که پیوند مغز استخوان/سلول بنیادی را پس از درمان مناسب برای سرطان‌های خون دریافت می‌کنند، کاهش دهد، اما این نتایج به دلیل عوامل پیچیده متعدد، چندان روشن نیستند. به نظر می‌رسد که KGF یک مداخله نسبتا ایمن باشد. به نظر نمی‌رسد عوارض جانبی جدی در هر یک از مداخلات ارزیابی شده در این مطالعه مروری وجود داشته باشد.
با توجه به پژوهش محدود، نویسندگان مطالعه مروری درباره تاثیرات مثبت سایر سیتوکین‌ها و عوامل رشد نامطمئن هستند. در حال حاضر شواهد کافی برای نتیجه‌گیری در مورد استفاده از سیتوکین‌ها و عوامل رشد در کودکان وجود ندارد.
کیفیت شواهد
برای کاهش موکوزیت دهانی در بزرگسالان دریافت کننده پرتودرمانی سر و گردن همراه با شیمی‌درمانی، نویسندگان مطالعه مروری کیفیت شواهد مربوط به KGF را متوسط تا بالا رتبه‌بندی کردند. برای کاهش میزان بروز موکوزیت دهانی در بزرگسالانی که برای سرطان‌های مختلط تو-پُر و خونی فقط شیمی‌درمانی دریافت کردند، کیفیت شواهد مربوط به KGF را پائین تا متوسط رتبه‌بندی کردند. سطح کیفیت این شواهد به دلیل نبود داده‌های کافی و بعضی از نتایج که هنوز منتشر نشده‌اند، کاهش یافت. برای کاهش میزان بروز موکوزیت دهانی در بزرگسالانی که پیوند مغز استخوان/سلول‌های بنیادی را پس از درمان مناسب برای سرطان‌های خونی دریافت کردند، کیفیت شواهد مربوط به KGF را پائین رتبه‌بندی کردند، زیرا نتایج این مطالعات مشابه نبودند و برخی از نتایج هنوز منتشر نشده بودند. شواهد مربوط به عوارض جانبی KGF ضعیف و متناقض گزارش شدند.
ما مطمئن هستیم که KGF در پیشگیری از موکوزیت دهانی در بزرگسالان دریافت کننده موارد زیر مفید است: الف) پرتودرمانی در ناحیه سر و گردن با سیس‌پلاتین یا فلورواوراسیل؛ یا ب) فقط شیمی‌درمانی برای سرطان‌های مختلط تو-پُر و خونی. به دلیل عوامل متعدد در این جمعیت، مانند اینکه آیا این افراد پرتوافکنی کل بدن (total body irradiation; TBI) دریافت می‌کنند یا خیر و اینکه آیا پیوند، اتولوگ (autologous) (سلول‌های خود بیمار) یا آلوژنیک (allogeneic) (سلول‌های اهدا کننده) خواهد بود، در مورد منفعت KGF در بزرگسالان دریافت کننده پیوند مغز استخوان/سلول‌های بنیادی پس از درمان مناسب (و مبتنی بر شرایط) برای سرطان‌های خونی کمتر مطمئن بودیم. به نظر می‌رسد که KGF یک مداخله نسبتا ایمن باشد.
با توجه به تحقیقات محدود، ما در مورد اثرات مفید سایر سیتوکین‌ها و عوامل رشد مطمئن نیستیم. در حال حاضر شواهد کافی نتیجه‌گیری کردن در مورد استفاده از سیتوکین‌ها و عوامل رشد در کودکان وجود ندارد.
موکوزیت دهانی (oral mucositis) یک عارضه جانبی شیمی‌درمانی، پرتودرمانی سر و گردن، و درمان هدفمند است که بیش از 75% از بیماران پُر-خطر را تحت تاثیر قرار می‌دهد. زخم می‌تواند منجر به درد شدید و دشواری در خوردن و آشامیدن شود، که ممکن است فرد را مجبور به دریافت داروی مسکن، بستری شدن در بیمارستان و استفاده از تغذیه مکمل کند. این عوارض ممکن است درمان سرطان را مختل کرده و بقای بیمار را نیز کاهش دهد. در صورت وجود پاتوژن‌‌ها در زخم‌های بیماران دچار نقص ایمنی (immunocompromised patients)، خطر مرگ به دلیل سپسیس (sepsis) وجود دارد. موکوزیت دهانی زخمی (ulcerative oral mucositis) می‌تواند برای سیستم‌های مراقبت بهداشتی پُر-هزینه باشد، اما مداخلات پیشگیرانه کمی وجود دارند که مفید بودن آنها به اثبات رسیده باشد. سیتوکین‌ها (cytokines) و عوامل رشد ممکن است به بازسازی سلول‌های آستر دهان کمک کنند، بنابراین مانع وقوع موکوزیت دهانی و اثرات منفی آن می‌شوند یا آن را کاهش می‌دهند.
ارزیابی اثرات سیتوکین‌ها و عوامل رشد در پیشگیری از موکوزیت دهانی در بیماران مبتلا به سرطان که درمان دریافت می‌کنند.
متخصص اطلاعات گروه سلامت دهان در کاکرین بانک‌های اطلاعاتی زیر را جست‌وجو کرد: پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه سلامت دهان در کاکرین (در 10 می 2017 جست‌وجو شد)؛ پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL؛ شماره 4، 2017) در کتابخانه کاکرین (در 10 می 2017 جست‌وجو شد)؛ MEDLINE Ovid (1946 تا 10 می 2017)؛ Embase Ovid (7 دسامبر 2015 تا 10 می 2017)؛ CINAHL EBSCO (Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature؛ 1937 تا 10 می 2017)؛ و CANCERLIT PubMed (1950 تا 10 می 2017). پایگاه ثبت کارآزمایی‌های در حال انجام موسسه ملی سلامت آمریکا (ClinicalTrials.gov) و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام جست‌وجو شدند.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را با طراحی موازی مربوط به ارزیابی اثرات سیتوکین‌ها و عوامل رشد در بیماران مبتلا به سرطان و تحت درمان انتخاب کردیم.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم نتایج جست‌وجوی الکترونیکی را غربالگری، داده‌ها را استخراج و خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردند. برای پیامدهای دو-حالتی، خطر نسبی (RR) و 95% فاصله اطمینان (CI) را گزارش کردیم. برای پیامدهای پیوسته، تفاوت‌های میانگین (MD) و 95% CIs را گزارش کردیم. مطالعات مشابه را در متا آنالیز (meta-analysis) اثرات-تصادفی ترکیب کردیم. عوارض جانبی را در قالب روایت‌گونه (narrative) ارائه دادیم.
ما 35 RCT را وارد کردیم که 3102 شرکت‌کننده را تجزیهوتحلیل کردند. سیزده مطالعه در معرض خطر پائین سوگیری قرار، 12 مطالعه در معرض خطر نامشخص سوگیری، و 10 مطالعه در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند.
یافته‌های اصلی ما مربوط به عامل رشد کراتینوسیت (keratinocyte growth factor; KGF) بوده و به شرح زیر خلاصه شدند.
ممکن است در خطر ابتلا به موکوزیت دهانی متوسط تا شدید در بزرگسالان دریافت کننده پیوند مغز استخوان/سلول بنیادی پس از درمان مناسب برای سرطان‌های خونی، کاهش ایجاد کنند (RR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.80 تا 0.99؛ 6 مطالعه؛ 852 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). برای پیشگیری از پیشرفت این پیامد در یک بزرگسال دیگر، به درمان 11 بزرگسال مبتلا به KGF نیاز خواهیم داشت (95% CI؛ 6 تا 112). ممکن است در خطر ابتلا به موکوزیت دهانی شدید در این جمعیت، کاهش وجود داشته باشد، اما احتمال وجود افزایش خطر نیز هست (RR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.65 تا 1.11؛ 6 مطالعه؛ 852 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). برای پیشگیری از پیشرفت این پیامد در یک بزرگسال دیگر، به درمان 10 بزرگسال مبتلا به KGF نیاز خواهیم داشت (95% CI؛ 5 مورد برای پیشگیری از پیامد تا 14 مورد برای علت پیامد).
احتمال کاهش خطر ابتلا به موکوزیت دهانی متوسط تا شدید در بزرگسالان دریافت کننده پرتودرمانی در ناحیه سر و گردن با سیس‌پلاتین (cisplatin) یا فلورواوراسیل (fluorouracil) وجود دارد (RR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.00؛ 3 مطالعه؛ 471 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). برای پیشگیری از پیشرفت این پیامد در یک بزرگسال دیگر، به درمان 12 بزرگسال مبتلا به KGF نیاز خواهیم داشت (95% CI؛ 7 تا بی‌نهایت). احتمال کاهش خطر موکوزیت دهانی شدید در این جمعیت بسیار زیاد است (RR: 0.79؛ 95% CI؛ 0.69 تا 0.90؛ 3 مطالعه؛ 471 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). برای پیشگیری از پیشرفت این پیامد در یک بزرگسال دیگر، به درمان 7 بزرگسال مبتلا به KGF نیاز خواهیم داشت (95% CI؛ 5 تا 15).
احتمال کاهش خطر ابتلا به موکوزیت دهانی متوسط تا شدید در بزرگسالان دریافت کننده شیمی‌درمانی به‌تنهایی برای سرطان‌های مختلط تو-پُر و خونی (mixed solid and haematological cancers) وجود دارد (RR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.45 تا 0.70؛ 4 مطالعه؛ 344 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). برای پیشگیری از پیشرفت این پیامد در یک بزرگسال دیگر، به درمان 4 بزرگسال مبتلا به KGF نیاز خواهیم داشت (95% CI؛ 3 تا 6). ممکن است خطر ابتلا به موکوزیت دهانی شدید در این جمعیت کاهش یابد (RR: 0.30؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.14 تا 0.65؛ 3 مطالعه؛ 263 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). برای پیشگیری از پیشرفت این پیامد در یک بزرگسال دیگر، به درمان 10 بزرگسال با KGF نیاز خواهیم داشت (95% CI؛ 8 تا 19).
با توجه به حجم کم شواهد، مقایسه‌های تک‌مطالعه‌ای و حجم ناکافی نمونه‌ها، ما هیچ شواهد قانع‌کننده‌ای برای نشان دادن مزیت سایر سیتوکین‌ها یا عوامل رشد نیافتیم و در مورد کودکان شواهدی وجود نداشت. به نظر نمی‌رسد عوارض جانبی جدی در هر یک از مداخلات ارزیابی شده در این مطالعه مروری وجود داشته باشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.