سوال مطالعه مروری
ما می‌خواستیم بدانیم افرادی که با یک آنتی‌بیوتیک ماکرولیدی درمان شدند، دچار حوادث جانبی بیش‌تری نسبت به درمان با دارونما (placebo) شدند یا خیر.
پیشینه
آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی گروهی از آنتی‌بیوتیک‌ها هستند که معمولا برای درمان عفونت‌های حاد و مزمن استفاده می‌شوند. چهار ماکرولیدی که اغلب استفاده می‌شوند عبارتند از: آزیترومایسین (azithromycin)، کلاریترومایسین (clarithromycin)، اریترومایسین (erythromycin) و روکسی‌ترومایسین (roxithromycin). افرادی که آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی مصرف می‌کنند در معرض خطر حوادث جانبی مانند تهوع، اسهال، یا راش قرار می‌گیرند.
تاریخ جستوجو
منابع علمی را تا می 2018 جستوجو کردیم.
ویژگی‌های مطالعه
ما 183 مطالعه را با مجموع 252,886 شرکت‌کننده وارد کردیم. بیشتر مطالعات در محیط بیمارستانی انجام شدند. آزیترومایسین و اریترومایسین بیشتر از کلاریترومایسین و روکسی‌ترومایسین مورد مطالعه قرار گرفتند. اکثر مطالعات (89%)، برخی از حوادث جانبی را گزارش کردند، یا حداقل اعلام کردند که هیچ حادثه جانبی مشاهده نشده است.
منابع تامین مالی مطالعه
شرکت‌های دارویی، تامین کننده داروهای کارآزمایی یا بودجه، یا هر دو، در 91 مطالعه بودند. منابع مالی در 59 مطالعه مشخص نشده است.
نتایج کلیدی
افرادی که با یک آنتی‌بیوتیک ماکرولیدی درمان شدند، بیشتر از کسانی که با دارونما درمان شدند، دچار حوادث جانبی گوارشی مانند تهوع، استفراغ، درد شکمی و اسهال شدند.
اختلالات چشایی اغلب در افرادی که ماکرولیدها را مصرف کردند، بیشتر از افرادی که دارونما مصرف کردند، گزارش شده است. با این حال، از آن‌جایی که مطالعات بسیار کمی درباره این حوادث جانبی گزارش شده، این نتایج باید با احتیاط تفسیر شوند.
از دست دادن شنوایی بیشتر در افرادی که آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی مصرف می‌کنند گزارش شده، هر چند فقط چهار مطالعه این پیامد را گزارش کرده‌اند.
ماکرولیدها نسبت به دارونما باعث سرفه کم‌تر و عفونت دستگاه تنفسی کم‌تری شدند.
ما هیچ شواهدی را پیدا نکردیم که نشان دهند ماکرولیدها نسبت به دارونما بیشتر موجب اختلالات قلبی، اختلالات کبدی، عفونت‌های خونی، عفونت‌های پوستی و بافت نرم، تغییرات آنزیم‌های کبدی، کاهش اشتها، سرگیجه، سردرد، نشانه‌های تنفسی، خارش یا راش شده باشد.
در افرادی که با ماکرولیدها درمان شدند، نسبت به افرادی که با دارونما درمان شدند، مرگ‌ومیرهای بیش‌تری مشاهده نکردیم.
اطلاعات بسیار محدودی در دست بود برای تعیین این‌که افرادی که با آنتی‌بیوتیک ماکرولیدی درمان شدند، نسبت به کسانی که با دارونما درمان شدند، بیشتر در معرض خطر ابتلا به باکتری مقاوم هستند یا خیر. هر چند، باکتری‌هایی که به آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی پاسخ ندادند، بلافاصله پس از درمان در افرادی که یک ماکرولید مصرف می‌کردند، نسبت به افرادی که دارونما مصرف می‌کردند شناسایی شدند، اما تفاوت‌ها در مقاومت پس از آن متناقض بودند.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد از بسیار پائین (اختلالات قلبی، تغییر در آنزیم‌های کبدی، اختلالات کبدی) تا پائین (درد شکمی، مرگ‌ومیر، اسهال، سرگیجه، کم‌شنوایی، عفونت‌های پوستی و بافت نرم، اختلالات چشایی، خس‌خس سینه) تا متوسط (بی‌اشتهایی، عفونت خونی، سرفه، تب، سردرد، خارش، تهوع، راش، نشانه‌های تنفسی، عفونت‌های دستگاه تنفسی، استفراغ) متغیر بود.
ماکرولیدها به عنوان یک گروه، آشکارا میزان حوادث جانبی ناشی از دستگاه گوارش را افزایش دادند. اکثر کارآزمایی‌ها حداقل مواردی را درباره حوادث جانبی، مانند «هیچ موردی مشاهده نشد» بیان کردند. با این حال، کارآزمایی‌های کمی به وضوح حوادث جانبی را به عنوان پیامدها ثبت کردند، در مورد روش‌های مورد استفاده برای شناسایی حوادث جانبی گزارش دادند، یا حتی تعداد افرادی را که هم در گروه مداخله و هم در گروه دارونما دچار حوادث جانبی شدند، با جزئیات بیان کردند. این امر به ویژه برای حوادث جانبی مقاومت باکتریایی صادق بود.
آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی (ماکرولیدها (macrolides)) یکی از شایع‌ترین آنتی‌بیوتیک‌های مورد استفاده در سراسر جهان هستند و برای طیف وسیعی از عفونت‌ها مورد استفاده قرار می‌گیرند. با این حال، ماکرولیدها افراد را در معرض خطر حوادث جانبی قرار می‌دهند. درک فعلی از حوادث جانبی اغلب از مطالعات مشاهده‌ای گرفته شده، که در معرض خطر سوگیری (bias) قرار می‌گیرند زیرا تمایز عوارض ناشی از آنتی‌بیوتیک‌ها از عوارض ناشی از بیماری‌هایی که تحت درمان قرار می‌گیرند، کار دشواری است. از آن‌جایی که حوادث جانبی به جای این‌که خاص بیماری باشند، خاص درمان هستند ممکن است تعداد حوادث جانبی موجود را برای تجزیه‌وتحلیل با ترکیب کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) از درمان مشابه در طول بیماری‌های مختلف افزایش دهد.
اندازه‌گیری بروز حوادث جانبی گزارش شده در افرادی که آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید را در مقایسه با دارونما (placebo) برای هر اندیکاسیون مصرف می‌کنند.
ما پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL) را جستوجو کردیم که شامل پایگاه ثبت تخصصی گروه عفونت‌های حاد تنفسی در کاکرین (2018، شماره 4)؛ MEDLINE (Ovid از 1946 تا 8 می 2018)؛ Embase (از 2010 تا 8 می 2018)؛ CINAHL (از 1981 تا 8 می 2018)؛ LILACS (از 1982 تا 8 می 2018) و Web of Science (از 1955 تا 8 می 2018) می‌شود. پایگاه‌های ثبت کارآزمایی بالینی را برای کارآزمایی‌های در حال اجرا و تکمیل شده (9 می 2018) جستوجو کردیم و فهرست منابع مطالعات وارد شده و مرورهای قبلی کاکرین را در مورد ماکرولیدها بررسی کردیم.
ما RCTهایی را وارد کردیم که یک آنتی‌بیوتیک ماکرولیدی را با دارونما (placebo) برای هر اندیکاسیون مقایسه کرده بود. کارآزمایی‌ها را وارد کردیم که از یکی از چهار آنتی‌بیوتیک ماکرولیدی که بیشتر استفاده می‌شوند، بهره برده بودند: آزیترومایسین (azithromycin)، کلاریترومایسین (clarithromycin)، اریترومایسین (erythromycin) یا روکسی‌ترومایسین (roxithromycin). ماکرولیدها را می‌توان به هر طریقی تجویز کرد. تجویز هم‌زمان داروهای دیگر، به شرط این‌که برای هر دو گروه درمان و مقایسه در دسترس باشند، مجاز شناخته شدند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را استخراج و جمع‌آوری کردند. خطر سوگیری (bias) را در همه مطالعات وارد شده و کیفیت شواهد را برای هر پیامد مورد نظر، بررسی کردیم. حوادث جانبی خاص، مرگ‌ومیرها و مدیریت بعدی باکتری‌های مقاوم به ماکرولیدها را جداگانه بررسی کردیم. شرکت‌کننده این مطالعه، واحد تجزیه‌وتحلیل برای هر حادثه جانبی بود. هرگونه حوادث جانبی خاص که در 5% یا بیشتر از هر گروه رخ داده، گزارش شد. ما یک متاآنالیز را زمانی انجام دادیم که سه مطالعه وارد شده یا بیشتر، یک حادثه جانبی خاص را گزارش کردند.
ما 183 مطالعه را با مجموع 252,886 شرکت‌کننده (بین 40 تا 190,238) وارد کردیم. اندیکاسیون‌ها برای تجویز آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولیدی به طور قابل ملاحظه‌ای متفاوت بودند، اغلب مطالعات از ماکرولیدها برای درمان یا پیشگیری از عفونت‌های حاد دستگاه تنفسی، بیماری‌های قلبی‌عروقی، بیماری‌های مزمن تنفسی، بیماری‌های دستگاه گوارش یا مشکلات اورولوژی استفاده کرده بودند. اکثر کارآزمایی‌ها در مراکز مراقبت‌های ثانویه انجام شده بود. آزیترومایسین و اریترومایسین بیشتر از کلاریترومایسین و روکسی‌ترومایسین مورد مطالعه قرار گرفتند.
اکثر مطالعات (89%)، برخی از حوادث جانبی را گزارش کردند یا حداقل اعلام کردند که هیچ حادثه جانبی مشاهده نشده است.
حوادث جانبی مربوط به دستگاه گوارش شایع‌ترین نوع حادثه جانبی بود که گزارش شدند. در مقایسه با دارونما، ماکرولیدها باعث اسهال بیشتر (نسبت‌های شانس (OR): 1.70؛ %95 فاصله اطمینان (CI): 1.34 تا 2.16؛ شواهد با کیفیت پائین)؛ درد شکمی بیشتر (OR: 1.66؛ 95% CI؛ 1.22 تا 2.26؛ شواهد با کیفیت پائین) و تهوع بیش‌تری (OR: 1.61؛ 95% CI؛ 1.37 تا 1.90؛ شواهد با کیفیت متوسط) شدند. استفراغ (OR: 1.27؛ 95% CI؛ 1.04 تا 1.56؛ شواهد با کیفیت متوسط) و اختلالات دستگاه گوارش که غیر از این موارد مشخص نشده‌اند (NOS) (OR: 2.16؛ 95% CI؛ 1.56 تا 3.00؛ شواهد با کیفیت متوسط) نیز بیشتر در شرکت‌کنندگانی گزارش شده که ماکرولیدها را در مقایسه با دارونما مصرف کردند.
تعداد افراد اضافی (تفاوت مطلق در خطر) که دچار حوادث جانبی ناشی از ماکرولیدها شده بودند، عبارت بودند از: اختلالات دستگاه گوارش NOS؛ 85/1000؛ اسهال: 72/1000؛ درد شکمی 62/1000؛ تهوع 47/1000؛ و استفراغ 23/1000.
تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مضر بیشتر (number needed to treat for an additional harmful outcome; NNTH) از 12 (95% CI؛ 8 تا 23) برای اختلالات دستگاه گوارش NOS تا 17 (9 تا 47) برای درد شکمی؛ 19 (12 تا 33) برای اسهال؛ 19 (13 تا 30) برای تهوع و 45 (22 تا 295) برای استفراغ متغیر بود.
تفاوت شفاف هم‌سو و سازگار در حوادث جانبی دستگاه گوارشی بین انواع مختلف ماکرولیدها یا نحوه تجویز آنها وجود نداشت.
اختلالات چشایی در اغلب موارد توسط شرکت‌کنندگانی که آنتی‌بیوتیک‌های ماکرولید مصرف می‌کردند گزارش شده، هرچند فواصل اطمینان گسترده و ناهمگونی متوسطی وجود داشت (OR: 4.95؛ 95% CI؛ 1.64 تا 14.93؛ I² = 46%؛ شواهد با کیفیت پائین).
در مقایسه با شرکت‌کنندگانی که دارونما مصرف کردند، افرادی که ماکرولید مصرف کردند اغلب با کم‌شنوایی مواجه شدند، هر چند فقط چهار مطالعه این پیامد را گزارش کردند (OR: 1.30؛ 95% CI؛ 1.00 تا 1.70؛ I² = 0%؛ شواهد با کیفیت پائین).
ما هیچ شواهدی را پیدا نکردیم که نشان دهد ماکرولیدها باعث اختلالات قلبی (OR: 0.87؛ 95% CI؛ 0.54 تا 1.40؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)؛ اختلالات هپاتوبیلیاری (OR: 1.04؛ 95% CI؛ 0.27 تا 4.09؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین)؛ یا تغییرات در آنزیم‌های کبدی (OR: 1.56؛ 95% CI؛ 0.73 تا 3.37؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) نسبت به دارونما شده باشند.
هیچ شواهدی را پیدا نکردیم که در آنها بی‌اشتهایی، سرگیجه، سردرد، نشانه‌های تنفسی، عفونت‌های خونی، عفونت‌های بافت نرم و پوستی، خارش، یا راش بیشتر توسط شرکت‌کنندگانی که تحت درمان با ماکرولیدها در مقایسه با دارونما قرار داشتند، گزارش شده باشد.
ماکرولیدها در مقایسه با دارونما منجر به سرفه کم‌تر (OR: 0.57؛ 95% CI؛ 0.40 تا 0.80؛ شواهد با کیفیت متوسط) و عفونت‌های کم‌تر دستگاه تنفسی (OR: 0.70؛ 95% CI؛ 0.62 تا 0.80؛ شواهد با کیفیت متوسط) شدند و این احتمالا به این دلیل است که این‌ها حوادث جانبی نیستند، بلکه ویژگی‌های اندیکاسیون‌ها برای آنتی‌بیوتیک‌ها هستند. هم‌چنین تب کم‌تری (OR: 0.73؛ 95% CI؛ 0.54 تا 1.00؛ شواهد با کیفیت متوسط) توسط شرکت‌کنندگانی که ماکرولیدها را در مقایسه با دارونما مصرف می‌کردند گزارش شده، اگرچه این یافته‌ها معنی‌دار نبودند.
هیچ افزایشی در مورتالیتی در شرکت‌کنندگانی که در مقایسه با دارونما، ماکرولید مصرف می‌کردند وجود نداشت (OR: 0.96؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.06؛ I² = 11%؛ شواهد با کیفیت پائین).
فقط 24 مطالعه (13%) داده‌های مفیدی را درباره باکتری مقاوم به ماکرولید ارائه دادند. باکتری مقاوم به ماکرولید اغلب میان شرکت‌کنندگان بلافاصله پس از مواجهه با آنتی‌بیوتیک شناسایی شد. با این حال، تفاوت‌ها در مقاومت پس از آن متناقض بود.
شرکت‌های داروسازی، داروی مورد نیاز کارآزمایی یا بودجه، یا هر دو را برای 91 کارآزمایی فراهم آوردند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.