سوال مطالعه مروری
اثربخشی و ایمنی مهار کننده‌های PCSK9 در پیشگیری از وقوع بیماری قلبی‌عروقی (cardiovascular disease; CVD) چه هستند؟
پیشینه
علیرغم دسترسی به درمان‌های دارویی موثر (مانند استاتین‌ها (که ماده لازم را برای ساخت کلسترول مهار می‌کنند) یا ازتیمیب (ezetimibe) که مانع جذب کلسترول از غذا توسط بدن می‌شود)، یا هر دو) که باعث کاهش سطح کلسترول لیپوپروتئین با چگالی پائین (LDL‐C) (گاهی به آن «کلسترول بد» می‌گویند) می‌شوند، CVD همچنان یک عامل مهم مرگ‌ومیر و بیماری به شمار می‌رود. بنابراین ممکن است کاهش بیشتر LDL-C، خصوصا برای بیمارانی که به درمان‌های کاهش LDL-C موجود پاسخ نداده یا قادر به استفاده از آنها نیستند، لازم باشد. داروهایی که مهار کننده‌های PCSK-9 نامیده می‌شوند، روش دیگری هستند برای کاهش LDL-C و خطر ابتلا به CVD.
ویژگی‌های مطالعه
نویسندگان مرور 23 مطالعه را شناسایی کردند که به بررسی تاثیرات مهار کننده‌های PCSK9، الیروکوماب (alirocumab) و اوولوکوماب (evolocumab)، در افراد در معرض خطر بالای CVD پرداختند. مطالعات در کلینیک‌های سرپایی انجام شدند. نویسندگان مرور، مطالعات وارد شده را از طریق جست‌وجوهای الکترونیکی در منابع علمی شناسایی کردند که تا دسامبر 2019 انجام گرفتند. این یک نسخه به‌روز شده از مروری است که ابتدا در سال 2017 منتشر شد.
نتایج کلیدی
هر دو عامل الیروکوماب و اوولوکوماب با افزوده شدن به دیگر داروهای کاهنده LDL-C (به عنوان مثال استاتین‌ها یا ازتیمیب) خطر CVD را کاهش دادند. الیروکوماب هم‌چنین منجر به کاهش مرگ‌ومیر ناشی از هر علتی هم شد؛ شواهد کافی در این زمینه برای اوولوکوماب به دست نیامد. داده های محدودی، اغلب با کیفیت پائین، برای مقایسه این مهار کننده‌های PCSK9 در برابر دیگر داروهای کاهنده LDL-C در دسترس بود. تفاوت‌ها در خطر بین افرادی که با و بدون مهار کننده‌های PCSK9 تحت درمان قرار گرفتند، نشان می‌دهد که مزایای مطلق درمان به احتمال زیاد در حد متوسط خواهد بود (به عنوان مثال کمتر از 1% تغییر در خطر).
کیفیت شواهد
شواهدی را با کیفیت بالا برای افزودن مهار کننده‌های PCSK9 به درمان‌های کاهنده LDL-C موجود و شواهدی را با کیفیت پائین تا بسیار پائین برای جایگزینی داروهای کاهنده LDL-C موجود با مهار کننده‌های PCSK9 پیدا کردیم.
قطعیت شواهد برای اثرات نقطه پایانی بالینی اوولوکوماب و الیروکوماب در مقابل دارونما در سطح بالا درجه‌بندی شد. شواهدی قوی در مورد مزایای آنتی‌بادی‌های مونوکلونال PCSK9 برای افرادی که واجد شرایط درمان با دیگر داروهای کاهش دهنده چربی خون نیستند، یا برای افرادی که نمی‌توانند با درمان‌های مرسوم به اهداف لیپیدی خود دست یابند، که جمعیت اصلی بیماران را در کارآزمایی‌های موجود تشکیل دادند، به دست آمد.
اساس شواهد مربوط به مهار کننده‌های PCSK9 در مقایسه با ازتیمیب و استاتین‌ها بسیار ضعیف‌تر است (شواهد با قطعیت بسیار پائین تا پائین) و مشخص نیست که می‌توان از اوولوکوماب یا الیروکوماب به‌طور موثری به عنوان درمان‌های جایگزین استفاده کرد یا خیر .
سرانجام، شواهد بسیار محدودی در مورد مسائل بالقوه ایمنی اوولوکوماب و الیروکوماب وجود دارد. در حالی که ترکیب شواهد فعلی هیچ سیگنال نامطلوبی را نشان نمی‌دهد، شواهدی نیز علیه چنین سیگنال‌هایی ارائه نمی‌دهد. این امر حاکی از آن است که پیش از تجویز مهار کننده‌های PCSK9، باید درمان‌های جایگزین کاهش چربی خون با دقت مد نظر قرار گیرند.
علیرغم در دسترس بودن درمان‌های دارویی موثر برای کاهش کلسترول لیپوپروتئین با چگالی پائین (LDL-C)، بیماری قلبی‌عروقی (cardiovascular disease; CVD) همچنان عامل مهم مرگ‌ومیر و بیماری به شمار می‌آید. بنابراین، کاهش بیشتر در LDL-C، خصوصا برای افرادی که به درمان‌های کاهش دهنده LDL-C موجود پاسخ نمی‌دهند، یا قادر به مصرف آنها نیستند، ممکن است ضروری باشد. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال (مهار کننده‌های PCSK9) با مهار آنزیم proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)، سطح LDL-C و خطر CVD را کاهش می‌دهند.
اهداف اولیه
کمّی کردن اثرات مهار کننده‌های PCSK9 بر CVD، مورتالیتی به هر علتی، انفارکتوس میوکارد، و سکته مغزی، در مقایسه با دارونما (placebo) یا داروهای فعال در پیشگیری اولیه و ثانویه.
اهداف ثانویه
کمّی کردن ایمنی مهار کننده‌های PCSK9، با تمرکز ویژه بر بروز آنفلوآنزا، هیپرتانسیون، دیابت نوع 2، و سرطان، در مقایسه با دارونما یا داروهای فعال در پیشگیری اولیه و ثانویه.
با انجام جست‌وجوی سیستماتیک در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ و Web of Science در دسامبر 2019، مطالعات را شناسایی کردیم. هم‌چنین ClinicalTrials.gov و پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت را در آگوست 2020 جست‌وجو کرده و فهرست منابع مطالعات وارد شده را غربالگری کردیم. این یک نسخه به‌روز شده از مروری است که ابتدا در سال 2017 منتشر شد.
تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) گروه-موازی و فاکتوریال با پیگیری حداقل 24 هفته و با حضور شرکت‌کنندگان بزرگسال با یا بدون سابقه CVD در صورتی واجد شرایط بودند که مهار کننده‌های PCSK9، الیروکوماب (alirocumab) و اوولوکوماب (evolocumab)، را با دارونما یا درمان‌های فعال مانند استاتین‌ها، ازتیمیب (ezetimibe)، یا ترکیبی از اینها، مقایسه کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به ارزیابی و استخراج داده‌ها پرداختند. در جایی که داده‌ها در دسترس بودند، تخمین‌های اثرگذاری تجمعی را محاسبه کردیم. از درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی قطعیت شواهد و در جداول «خلاصه یافته‌ها» استفاده کردیم.
ما 24 مطالعه را با 60,997 شرکت‌کننده وارد کردیم. هجده کارآزمایی شرکت‌کنندگان را به الیروکوماب و شش مورد به اوولوکوماب تصادفی‌سازی کردند. همه شرکت‌کنندگان تحت درمان کاهنده سطح چربی یا مشاوره سبک زندگی قرار گرفتند. در شش مطالعه الیروکوماب در مقایسه با سه کارآزمایی مقایسه فعال اوولوکوماب، از گروه مقایسه درمان فعال (مابقی از دارونما) استفاده شد. دوره پیگیری از 6 تا 36 ماه برای مقایسه با دارونما و از 6 تا 12 ماه برای مقایسه با درمان فعال متغیر بود. اکثر مطالعات موجود ترجیحا افرادی را با CVD اثبات شده یا با سطح خطر بالا وارد کردند، و شواهد برای شرایط کم-خطر تا خطر-متوسط حداقل است.
الیروکوماب در مقایسه با دارونما خطر وقوع حوادث CVD را، با تفاوت خطر (RD) مطلق معادل 2-%، کاهش داد (نسبت شانس (OR): 0.87؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.80 تا 0.94؛ 10 مطالعه، 23,868 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا)، خطر مرگ‌ومیر (RD؛ 1-%؛ OR: 0.83؛ 95% CI؛ 0.72 تا 0.96؛ 12 مطالعه، 24,797 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا)، و MI (RD؛ 2-%؛ OR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.79 تا 0.94؛ 9 مطالعه، 23,352 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا) و برای هر نوعی از سکته مغزی (RD؛ 0%؛ OR: 0.73؛ 95% CI؛ 0.58 تا 0.91؛ 8 مطالعه، 22,835 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا) را کم کرد.
الیروکوماب در مقایسه با ازتیمیب و استاتین‌ها: برای CVD؛ RD معادل 1% (OR: 1.37؛ 95% CI؛ 0.65 تا 2.87؛ 3 مطالعه، 1379 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ برای مرگ‌ومیر؛ RD برابر با 1-% (OR: 0.51؛ 95% CI؛ 0.18 تا 1.40؛ 5 مطالعه، 1333 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ برای MI؛ RD معادل 1% (OR: 1.45؛ 95% CI؛ 0.64 تا 3.28، 5 مطالعه، 1734 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ و برای هر نوعی از سکته مغزی؛ RD کمتر از 1% (OR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.13 تا 5.61؛ 5 مطالعه، 1734 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) گزارش شد.
اوولوکوماب در مقایسه با دارونما: برای CVD؛ RD برابر با 2-% (OR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.78 تا 0.91؛ 3 مطالعه، 29,432 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا)؛ برای مرگ‌ومیر؛ RD کمتر از 1% (OR: 1.04؛ 95% CI؛ 0.91 تا 1.19؛ 3 مطالعه، 29,432 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا)؛ برای MI؛ RD معادل 1-% (OR: 0.72؛ 95% CI؛ 0.64 تا 0.82؛ 3 مطالعه، 29,432 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا)؛ و برای هر نوعی از سکته مغزی؛ RD کمتر از 1-% (OR: 0.79؛ 95% CI؛ 0.65 تا 0.94؛ 2 مطالعه، 28,531 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بالا) بود.
اوولوکوماب در مقایسه با ازتیمیب و استاتین‌ها: برای هر رویداد CVD؛ RD کمتر از 1-% (OR: 0.66؛ 95% CI؛ 0.14 تا 3.04؛ 1 مطالعه، 218 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ برای مورتالیتی به هر علتی؛ RD کمتر از 1% (OR: 0.43؛ 95% CI؛ 0.14 تا 1.30؛ 3 مطالعه، 5223 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ و برای MI؛ RD کمتر از 1% (OR: 0.66؛ 95% CI؛ 0.23 تا 1.85؛ 3 مطالعه، 5003 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) گزارش شد. داده‌های کافی برای هر نوعی از سکته مغزی وجود نداشت.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.