سوال مطالعه مروری
درمان‌های سلول‌محور در مبتلایان به اسکلروز لترال آمیوتروفیک/بیماری نورون حرکتی (ALS/MND)، زمانی که ما آنها را با درمان غیرفعال یا عدم درمان مقایسه می‌کنیم، چقدر اثربخش و ایمن هستند؟
پیشینه
اسکلروز لترال آمیوتروفیک (ALS؛ که به‌عنوان بیماری نورون حرکتی یا MND نیز شناخته می‌شود)، وضعیتی‌ای است که در آن اعصاب موجود در مغز و طناب نخاعی که کنترل حرکات را بر‌عهده دارند (نورون‌های حرکتی) فعالیت‌شان متوقف می‌شود. فرد مبتلا به ALS/MND در حرکت‌کردن، بلعیدن، جویدن و صحبت‌کردن دچار مشکل است، که این وضعیت در طول زمان وخیم‌تر می‌شود. نیمی از افراد مبتلا به ALS/MND طی 3سال اول بروز علائم خود می‌میرند. ضعف عضلات مورد استفاده در تنفس اغلب منجر به مرگ‌ومیر بیماران می‌شود. این وضعیت در حال‌حاضر هیچ درمانی ندارد. رویکردهای درمانی فعلی، برای بهبود کیفیت زندگی افراد مبتلا، عمدتا بر تسکین علائم متمرکز هستند.
درمان سلول‌محور، عبارت است از تزریق مواد سلولی به یک فرد برای درمان بیماری. انواع مختلف درمان‌های سلول‌محور، از جمله درمان با سلول بنیادی، در ALS/MND، آزموده شده‌اند. هدف از درمان سلول بنیادی، فراهم کردن نورون‌های حرکتی جدید است، که ممکن است به توقف یا کاهش سرعت پیشرفت بیماری در افراد مبتلا به ALS/MND کمک کند. مرورهای قبلی از استفاده از درمان‌های سلول‌محور به‌عنوان یک ابزار بالقوه در به تاخیر‌انداختن دوره بیماری در مبتلایان به ALS/MND پشتیبانی کردند؛ اما این حمایت‌ها به‌طور عمده براساس مدل‌های حیوانی پیش‌بالینی بودند. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs)، قابل اعتمادترین شواهد را ارائه می‌کنند. در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده، یک گروه درمان آزمایشی و گروه دیگر، «گروه کنترل» درمان جایگزین، درمان ساختگی (دارونما (placebo)) یا عدم درمان را دریافت می‌کنند. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده در‌صورتی که درست انجام شوند، بهترین شواهد را ارائه می‌دهند. مطالعاتی که هیچ گروه درمان‌نشده‌ای برای مقایسه نداشتند و کارآزمایی‌های بالینی کوچک، هیچ مزیت بالینی را پیدا نکرده‌اند. داده‌های محدود به دست آمده از غیر-RCTها، شامل تعداد کمی از افراد مبتلا به ALS/MND و دوره پیگیری کوتاه، پیشنهاد کردند که درمان سلول‌محور ممکن است پیشرفت بیماری را آهسته کند. در حال حاضر هیچ درمان سلول‌محور تایید شده‌ای برای ALS/MND وجود ندارد. ما این مرور را برای ارزیابی شواهد RCT که در حال حاضر در دسترس قرار می‌گیرند، انجام دادیم.
ویژگی‌های مطالعه
نویسندگان مرور کاکرین، بانک‌های اطلاعاتی پزشکی را برای یافتن کارآزمایی‌های بالینی جست‌وجو کردند. آنها به 2 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده تکمیل شده را پیدا کردند که به ارزیابی تاثیرات درمان سلول‌محور در یک دوره پیگیری بیش از شش‌ماه پرداختند. یک مطالعه به‌طور کامل منتشر نشد و داده‌های عددی ارائه نکرد. هر دو مطالعه توسط شرکت‌های فعال در زمینه سلول بنیادی حمایت مالی شدند. یک مطالعه، که شامل 64 فرد مبتلا به ALS/MND بود، اطلاعاتی را ارائه داد. افراد شرکت‌کننده در کارآزمایی، با زمان متوسط از شروع علائم حدود 2 سال بودند. آنها مشکلات خفیف تا متوسط در عملکرد حرکتی (توانایی در انجام فعالیت‌های فیزیکی) در آغاز کارآزمایی داشتند (متوسط نمره 35 در مقیاس بازنگری‌شده درجه‌بندی عملکردی ALS؛ که در آن نمره 0، نشان‌دهنده بیشترین آسیب و نمره 48، عملکرد طبیعی است).
نتایج کلیدی و کیفیت شواهد
مطالعه، شواهدی را با کیفیت پایین ارائه کرد که براساس آن سلول‌های بنیادی به‌دست‌آمده از مغز استخوان (سلول‌های موجود در مرکز استخوان) خود افراد منجر به عوارض جانبی قابل توجهی نشدند. پروسیجر کاشت سلول به خوبی تحمل شد. براساس شواهد حاصل از این کارآزمایی، درمان با استفاده از سلول بنیادی ممکن است افت عملکرد حرکتی را طی 6 ماه به‌میزان اندکی کاهش دهد؛ اما ممکن است تنفس یا کیفیت زندگی را طی 4 ماه یا بقای کلی را طی 6 ماه بهبود نبخشد. براساس شواهد بسیار محدود در‌دسترس، وجود هرگونه مزیتی نامطمئن و نامشخص است؛ زیرا فقط یک مطالعه با روش انجام ضعیف وجود دارد و نتایج داخل مطالعه هم با یکدیگر تفاوت دارند. ما به فوریت به کارآزمایی‌های بالینی بزرگ و به‌خوبی طراحی شده برای تعیین این که درمان‌های سلول‌محور مزیت بالینی واضحی در مبتلایان به ALS/MND دارند یا خیر، لازم داریم. اهداف عمده پژوهش آینده، شناسایی نوع صحیح و مقدار مناسب سلول‌ها برای استفاده و چگونگی مدیریت بهینه آنهاست.
شواهد تا جولای 2019 به‌روز هستند.
در حال حاضر، فقدان شواهد با قطعیت بالا برای هدایت تصمیم‌گیری بالینی در استفاده از درمان سلول‌محور برای درمان ALS/MND وجود دارد. عدم اطمینان در مورد این شیوه درمانی باقی می‌ماند که قادر به بازگرداندن عملکرد عضلات، کند کردن پیشرفت بیماری و بهبود بقا در افراد مبتلا به ALS/MND هست یا خیر. اگر چه یک RCT، شواهدی را با قطعیت پائین ارائه داد که BM-MSC ممکن است اختلال عملکرد اندازه‌گیری شده را در ALSFRS-R پس از گذشت 4 تا 6 ماه به میزان اندکی کاهش دهد؛ البته این یک کارآزمایی فاز II کوچک است که نمی‌توان از آن برای اثبات اثربخشی استفاده کرد.
برای تعیین اثربخشی و ایمنی درمان سلولی و تعیین فاکتورهای مرتبط با بیمار، بیماری و درمان سلولی که ممکن است پیامدهای درمان سلول‌محور را تحت تاثیر قرار دهند، ما نیاز به RCTهای بزرگ و آینده نگر با مدت‌زمان پیگیری طولانی‌مدت داریم. اهداف عمده پژوهش آتی، تعیین منبع سلولی مناسب، فنوتایپ (phenotype)، دوز و روش انتقال است، زیرا اینها عناصر کلیدی در طراحی یک برنامه بهینه درمان سلول‌محور برای افراد با ALS/MND خواهند بود. همچنین، پژوهش آتی باید استراتژی‌های جدید درمانی را شامل ترکیب‌های درمان سلولی و استاندارد یا عوامل حفاظت عصبی جدید (novel neuroprotective agents)، جهت یافتن بهترین روش ممکن برای پیشگیری یا بازگرداندن نقصان عصبی در ALS/MND و طولانی کردن شانس بقا در این بیماری ناتوان کننده و کشنده در نظر گیرند.
اسکلروز لترال آمیوتروفیک (ALS)، که با عنوان بیماری نورون حرکتی (MND) نیز شناخته می‌شود، یک بیماری کشنده همراه با معلولیت و ناتوانی به‌سرعت پیشرونده است، که هیچ درمان قطعی برای آن وجود ندارد. رویکردهای درمانی فعلی، برای بهبود کیفیت زندگی افراد مبتلا، عمدتا بر تسکین علائم متمرکز هستند. با توجه به کمبود کارآزمایی‌های بالینی با کیفیت بالا، پتانسیل درمانی درمان‌های سلول‌محور در ALS/MND به‌طور کامل ارزیابی نشده‌اند. براساس داده‌های به دست آمده از مطالعات پیش‌بالینی، درمان سلول‌محور یک درمان امیدوار‌کننده برای مبتلایان به ALS/MND است. این مرور برای اولین بار در سال 2015 منتشر شد؛ هنگامی که اولین کارآزمایی‌های بالینی با محوریت درمان‌های سلول‌محور، هنوز در‌حال انجام بودند. ما این به‌روزرسانی را برای گنجاندن شواهد به دست‌آمده از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) انجام دادیم.
ارزیابی تاثیرات درمان سلول‌محور در افراد مبتلا به ALS/MND، در مقایسه با دارونما (placebo) یا عدم درمان.
در 31 جولای 2019، ما پایگاه ثبت تخصصی گروه عصبی‌عضلانی در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE و Embase را جست‌وجو کردیم. ما همچنین 2 پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی را برای یافتن کارآزمایی‌های در حال انجام یا منتشر‌نشده جست‌وجو کردیم.
ما RCTهایی را وارد کردیم که افراد مبتلا به ALS/MND را برای دریافت درمان سلول‌محور در برابر دارونما یا عدم درمان بیشتر اختصاص دادند. مداخلات همزمان مجاز بودند؛ به‌شرطی که به‌طور مساوی به گروه‌ها داده می‌شدند.
ما روش‌‌شناسی استاندارد کاکرین را دنبال کردیم.
دو RCT با 112 شرکت‌کننده، واجد شرایط برای گنجاندن در این مرور بودند. یک مطالعه به مقایسه سلول‌های بنیادی مزانشیمال اتولوگ مغز استخوان (BM-MSC) به همراه ریلوزول (riluzole) در برابر گروه کنترل (ریلوزول تنها) پرداخت؛ در حالی که مطالعه دیگر، ترکیب تجویز داخل‌عضلانی و اینتراتکال سلول‌های بنیادی مزانشیمال اتولوگ را که ترشح‌کننده فاکتورهای نوروتروفیک (MSC-NTF) بودند، با دارونما مقایسه کرد. مطالعه دوم به صورت چکیده گزارش شد و هیچ داده عددی ارائه نداد. هر 2 مطالعه توسط شرکت‌های فعال در زمینه بیوتکنولوژی حمایت مالی شدند.
تنها مطالعه‌ای که داده‌های پیامد را در این مرور فراهم کرد، شامل 64 شرکت‌کننده بود و به مقایسه BM-MSC به علاوه ریلوزول، در برابر کنترل (ریلوزول تنها) پرداخت. این مطالعه پیامدها را پس از 4 تا 6 ماه گزارش کرد. مطالعه مذکور خطر سوگیری (bias) انتخاب، سوگیری تشخیص و سوگیری گزارش‌دهی پائین داشت؛ اما خطر بالای سوگیری عملکرد و سوگیری ریزش نمونه گزارش شد. قطعیت شواهد برای تمام پیامدهای اصلی اثربخشی پایین بود، همراه با عدم دقت به‌عنوان عامل اصلی کاهش رتبه، زیرا طیف تخمین‌های قابل‌قبول، همانطور که با 95% فاصله اطمینان (CI) نشان داده شده، طیفی را فرا می‌گیرد که به‌احتمال زیاد منجر به تصمیم گیری‌های بالینی متفاوت می‌شود.
اختلال عملکرد، که به صورت میانگین تغییر در نمره مقیاس رتبه‌بندی عملکردی اسکلروز لترال آمیوتروفیک - بازنگری شده (ALSFRS-R) نسبت به پایه تا 6 ماه پس از تزریق سلول تعریف شد، در گروه BM-MSC در مقایسه با گروه کنترل، به‌میزان اندکی کاهش (بهتر) یافت (تفاوت میانگین (MD): 3.38؛ 95% CI؛ 1.22 تا 5.54؛ 1 RCT؛ 56 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین). ALSFRS-R طیف وسیعی را از 48 (طبیعی) تا 0 (حداکثر اختلال) دارد؛ تغییر 4 نمره‌ای یا بیشتر، از لحاظ بالینی مهم در نظر گرفته می‌شود. کارآزمایی، پیامدها را 12ماه گزارش نکرد. تفاوت روشنی میان BM-MSC و گروه عدم درمان در تغییر در عملکرد تنفسی (درصد پیش‌بینی شده برای ظرفیت حیاتی اجباری؛ FVC%؛ MD: -0.53؛ 95% CI؛ 5.37- تا 4.31؛ 1 RCT؛ 56 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ بقای کلی در 6 ماه (خطر نسبی (RR): 1.07؛ 95% CI؛ 0.94 تا 1.22؛ 1 RCT؛ 64 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین)؛ خطر حوادث جانبی کل (RR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.62 تا 1.19؛ 1 RCT؛ 64 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) یا حوادث جانبی جدی (RR: 0.47؛ 95% CI؛ 0.13 تا 1.72؛ 1 RCT؛ 64 شرکت‌کننده؛ شواهد با قطعیت پائین) وجود نداشت. این مطالعه قدرت عضلانی را اندازه‌گیری نکرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.