پیشینه
هپاتوسلولار کارسینوما (سرطان اولیه کبد) از سلول‌های کبدی برمی‌خیزد و متمایز از سرطان ثانویه کبد است که برخاسته از دیگر قسمت‌های بدن بوده و به کبد گسترش می‌یابند. هپاتوسلولار کارسینوما به روش‌های مختلفی طبقه‌بندی می‌شود. یک طبقه‌بندی توسط گروه سرطان کبد کلینیک بارسلونا (BCLC) انجام می‌شود که سرطان را بر اساس مدت زمانی که انتظار می‌رود فرد زنده بماند (امید به زندگی (life expectancy))، طبقه‌بندی می‌کند. این طبقه‌بندی به‌طور گسترده‌ای بستگی دارد به اندازه سرطان، تعداد سرطان‌های موجود در کبد، چگونگی عملکرد کبد، و اینکه فعالیت‌های فرد تحت تأثیر سرطان قرار گرفته باشد یا خیر. مبتلایان به مرحله میانی (intermediate-stage) هپاتوسلولار کارسینوما، مبتلا به سرطان‌های بزرگ و متعدد هستند، اما نارسایی کامل کبدی ندارند. سرطان محدود به کبد است، و محدودیتی در فعالیت‌های روزانه بیمار به وجود نیامده است. عدم قطعیت قابل توجهی در مدیریت و درمان افراد مبتلا به مرحله میانی هپاتوسلولار کارسینوما وجود دارد. ما با انجام جست‌وجو برای یافتن مطالعات موجود در این زمینه، سعی در حل این عدم قطعیت داشتیم. ما همه کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای (کارآزمایی‌های بالینی با طراحی خوب که در آنها افراد به‌طور تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمانی قرار می‌گیرند) را وارد کردیم که نتایج آنها تا سپتامبر 2016 گزارش شد. ما فقط کارآزمایی‌هایی را در نظر گرفتیم که شرکت‌کنندگان در آنها مبتلا به مرحله میانی هپاتوسلولار کارسینوما بوده و قبلا تحت پیوند کبد قرار نگرفته بودند. جدا از استفاده از روش‌های استاندارد کاکرین كه اجازه مقایسه فقط دو روش درمانی را در یک زمان (مقایسه مستقیم) می‌دهد، برنامه‌ریزی کردیم تا از روش پیشرفته‌ای استفاده کنیم كه اجازه مقایسه بسیاری از روش‌های درمانی مختلفی را می‌دهد كه جداگانه در کارآزمایی‌ها مقایسه می‌شوند (متاآنالیز شبکه‌ای). با این حال، از آنجا که فقط یک مقایسه وجود داشت، فقط توانستیم از متدولوژی استاندارد کاکرین استفاده کنیم.
ویژگی‌های مطالعه
فقط سه کارآزمایی با 430 شرکت‌کننده معیارهای ورود را داشتند؛ با این حال، دو مورد از آنها (412 شرکت‌کننده) فقط مرگ‌ومیر را گزارش کردند و به هیچ یک از معیارهای دیگر در مورد چگونگی عملکرد درمان‌ها نپرداختند. هر سه کارآزمایی شامل مراقبت حمایتی (درمان تا پیشگیری، کنترل، یا تسکین عوارض و عوارض جانبی و بهبود آسایش و کیفیت زندگی) به عنوان یک مداخله مشترک بودند. کارآزمایی‌ها به ارزیابی کموآمبولیزاسیون از راه شریان (transarterial chemoembolisation) (جایی که داروهای ضد-سرطان، تامین خون سلول‌های سرطانی را مسدود کرده و سرطان را از راه عروق خونی تامین کننده سرطان درمان می‌کنند)، شیمی‌درمانی با استفاده از سورافنیب (sorafenib) (دارویی که مانع از رشد سرطان می‌شود)، یا ترکیبی از دو روش کموآمبولیزاسیون از راه شریان و استفاده از سورافنیب، پرداختند. به نظر می‌رسید که این کارآزمایی‌ها، شرکت‌کنندگان را به مدت 18 تا 30 ماه از زمان آغاز درمان پیگیری کرده‌اند.
بودجه دو کارآزمایی توسط صنعت داروسازی تأمین شد؛ یک کارآزمایی منبع بودجه خود را گزارش نکرد.
نتایج کلیدی
پس از 18 تا 30 ماه، 50 تا 75 درصد از شرکت‌کنندگان درگذشتند. هیچ شواهدی از تفاوت بین افراد تحت درمان با شیمی‌درمانی و افرادی که شیمی‌درمانی را دریافت نکردند، وجود نداشت. در هیچ یک از کارآزمایی‌ها، عوارض، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (معیاری از رضایت فرد از زندگی و سلامت خود)، عود سرطان، یا طول مدت بستری در بیمارستان گزارش نشدند. به‌طور کلی، در حال حاضر هیچ شواهدی در مورد سودمند بودن هر گونه درمان فعالی علاوه‌بر درمان حمایتی برای مدیریت مرحله میانی هپاتوسلولار کارسینوما وجود ندارد. عدم اطمینان قابل توجهی در این مورد وجود دارد و به انجام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده و با کیفیت بالایی نیاز است.
کیفیت شواهد
کیفیت کلی شواهد پائین یا بسیار پائین بود و همه کارآزمایی‌ها در معرض خطر بالای سوگیری (bias) قرار داشتند، به این معنی که احتمال نتیجه‌گیری‌های اشتباه، تخمین بیش از حد منافع، یا دست کم گرفتن آسیب‌های یک درمان یا روش دیگر وجود دارد، که این موارد به روش انجام کارآزمایی‌ها باز می‌گردد.
در حال حاضر، هیچ شواهدی از کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده وجود ندارد که افراد مبتلا به مرحله میانی هپاتوسلولار کارسینوما از شیمی‌درمانی سیستمیک با سورافنیب یا به‌تنهایی یا هنگامی که از کموآمبولیزاسیون از راه شریان به عنوان یک مداخله همزمان استفاده شد، بهره‌ای می‌برند (شواهد با کیفیت بسیار پائین). ما به انجام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده و با کیفیت بالا نیاز داریم که برای اندازه‌گیری تفاوت‌ها در پیامدهای مهم بالینی (به عنوان مثال مورتالیتی به هر علتی یا کیفیت زندگی مرتبط با سلامت) طراحی شوند.
عدم اطمینان قابل توجهی در درمان مرحله میانی (intermediate-stage) هپاتوسلولار کارسینوما وجود دارد که براساس طبقه‌بندی سرطان کبد کلینیک بارسلونا (BCLC)، به عنوان هپاتوسلولار کارسینوما مرحله B با کبد بزرگ، مولتی-ندولار، وضعیت Child-Pugh از A تا B، وضعیت عملکردی 0 تا 2، و بدون انسداد عروقی یا بیماری خارج کبدی، تعریف می‌شود.
ارزیابی مزایا و مضرات مقایسه‌ای مداخلات مختلف مورد استفاده در درمان مرحله میانی هپاتوسلولار کارسینوما (BCLC stage B) از طریق یک متاآنالیز شبکه‌ای و برای ایجاد رتبه‌بندی مداخلات موجود با توجه به ایمنی و کارآیی آنها. با این حال، ما فقط یک مقایسه را پیدا کردیم. بنابراین، متاآنالیز شبکه‌ای را انجام ندادیم، و مزایا و مضرات مقایسه‌ای مداخلات مختلف را در مقابل یکدیگر، یا در مقابل مداخله بدون اثر (placebo)، مداخله ساختگی، یا عدم مداخله (فقط درمان حمایتی) با استفاده از متدولوژی استاندارد کاکرین ارزیابی کردیم.
ما به جست‌وجو در پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ Embase؛ Science Citation Index Expanded؛ پلت‌فرم بین‌المللی ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت، و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده تا دسامبر 2016 برای شناسایی کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده در افراد مبتلا به هپاتوسلولار کارسینوما پرداختیم.
ما صرفا کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده را، صرف‌نظر از زبان، وضعیت کورسازی، یا وضعیت انتشار، در شرکت‌کنندگان مبتلا به مرحله میانی کارسینوم هپاتوسلولار، صرف‌نظر از وجود سیروز، اندازه، یا تعداد تومورها (به شرط مطابقت با معیارهای مرحله میانی هپاتوسلولار کارسینوما)، وجود یا عدم وجود پورتال هیپرتانسیون، اتیولوژی هپاتوسلولار کارسینوما، و حجم باقی‌مانده از کبد در آینده، وارد کردیم. ما کارآزمایی‌هایی را خارج کردیم که شرکت‌کنندگان در آنها قبلا تحت پیوند کبد قرار گرفته بودند. ما هر یک از مداخلات مختلف را در مقایسه با یکدیگر یا در مقابل عدم مداخله فعال (فقط درمان حمایتی) در نظر گرفتیم. ما کارآزمایی‌هایی را کنار گذاشتیم که تغییرات یک مداخله مشابه را مقایسه کردند: به عنوان مثال، روش‌های مختلف انجام کموآمبولیزاسیون از راه شریان (transarterial chemoembolisation).
ما از پروسیجر‌های استاندارد روش‌شناسی مورد انتظار کاکرین استفاده کردیم. نسبت خطر (HR) را با 95% فاصله اطمینان (CI) آن، با استفاده از هر دو مدل اثر ثابت و اثرات تصادفی بر اساس آنالیز مشارکت‌کننده در دسترس با Review Manager محاسبه کردیم. ما خطر سوگیری (bias) را بر اساس کاکرین، خطر کنترل شده خطاهای تصادفی را با تجزیهوتحلیل مرحلهای کارآزمایی (Trial Sequential Analysis) با استفاده از Stata، و كيفيت شواهد را با استفاده از GRADE ارزیابی كردیم.
سه کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده، شامل 430 شرکت‌کننده، معیارهای ورود را به این مرور داشتند؛ با این حال، داده‌های دو کارآزمایی با 412 شرکت‌کننده می‌توانستند در فقط یک پیامد اولیه (یعنی مرگ‌ومیر) گنجانده شوند. تمام سه کارآزمایی در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند. هر سه کارآزمایی شامل مراقبت حمایتی به عنوان مداخله همزمان بودند. مقایسه‌های موجود در دو کارآزمایی که در مورد مورتالیتی به ارائه گزارش پرداختند، عبارت بودند از: شیمی‌درمانی سیستمیک با سورافنیب (sorafenib) در مقابل عدم مداخله فعال؛ و کموآمبولیزاسیون از راه شریان به علاوه شیمی‌درمانی سیستمیک با سورافنیب در مقابل کموآمبولیزاسیون از راه شریان به‌تنهایی. کارآزمایی‌ها طول دوره پیگیری را گزارش نکردند؛ با این حال، به نظر می‌رسید که شرکت‌کنندگان برای مدت زمان حدودا 18 تا 30 ماه پیگیری شدند. اکثر شرکت‌کنندگان در این کارآزمایی‌ها کبدهای سیروتیک داشتند. این کارآزمایی‌ها شامل شرکت‌کنندگان مبتلا به مرحله میانی هپاتوسلولار کارسینوما ناشی از اتیولوژی‌های ویروسی و غیر-ویروسی بودند. کارآزمایی‌ها وضعیت پرفشاری خون پورتال شرکت‌کنندگان را گزارش نکردند. در مدت میانه پیگیری 18 تا 30 ماه، مورتالیتی 50 تا 70 درصد بود. هیچ شواهدی از تفاوت در مورتالیتی در حداکثر زمان پیگیری بین شیمی‌درمانی سیستمیک در مقابل عدم شیمی‌درمانی دیده نشد (نسبت خطر: 0.85؛ 95% CI؛ 0.60 تا 1.18؛ شرکت‌کنندگان = 412؛ مطالعات = 2؛ I2 = 0%؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین) . تجزیهوتحلیل زیرگروه با انجام طبقه‌بندی تجزیهوتحلیل بر اساس وجود یا عدم وجود کموآمبولیزاسیون از راه شریان به عنوان مداخله همزمان، نتایج را تغییر نداد. هیچ یک از کارآزمایی‌ها عوارض جانبی جدی را غیر از مورتالیتی، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، عود هپاتوسلولار کارسینوما، یا مدت زمان بستری در بیمارستان گزارش نکردند. یکی از کارآزمایی‌های ارائه کننده اطلاعات، توسط صنایع دارویی حمایت مالی شد، دیگری منبع تأمین بودجه خود را گزارش نکرد، و کارآزمایی دیگر که داده‌ای را برای مرور فراهم نکرد، نیز توسط صنعت حمایت مالی شد. ما دو کارآزمایی در حال انجام را پیدا کردیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.