中期原发性肝癌(肝细胞癌)的治疗

研究背景

肝细胞癌属于原发性肝癌的一种,起源于肝细胞,与继发性肝癌不同的是,后者起源于身体的其他部位并转移到肝脏。肝细胞癌可以通过多种方式进行分期。其中一种分期方法是根据患者预计生存时间(预期寿命)对肝细胞癌进行分期,即巴塞罗那临床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)分期。该分期大致基于肿瘤的大小、个数、肝功能情况以及患者日常活动是否受肿瘤的影响来决定肝细胞癌分期。中期肝细胞癌患者含有大肿瘤、多个肿瘤,但是他们没有全面的肝衰竭。此时肿瘤仅局限于肝脏,日常活动不受影响。中期肝细胞癌患者的治疗目前仍存在很大的不确定性。我们试图通过检索现有的相关文献来解决这个问题。本综述纳入了截止至2016年9月之前发表的所有的随机对照试验(受试者被随机分配到两个治疗组之一或多个治疗组之一的设计合理的临床试验)。我们仅纳入了治疗前未接受过肝移植的中期肝细胞癌患者。除了使用只能同时比较两种治疗方案差异的标准Cochrane方法(直接比较)外,我们还计划采用更高级的方法,即能同时比较在试验中相互独立的多种不同治疗方案差异的方法(网状meta分析)。但是,因为只有一个比较,所以我们只能使用标准的Cochrane方法。

研究特征

只有三项试验(包含430名受试者)符合我们的纳入标准。但是,其中两项试验(包含412名受试者)仅报告了死亡情况,而没有其他有关治疗效果的分析。这三项试验均将支持治疗(预防、控制或缓解并发症和副作用以及改善舒适度和生活质量的治疗)作为共同干预措施。这些试验评估了单独使用经动脉化学栓塞(将抗癌药物注入肿瘤供血血管并阻断其血液供应)的治疗方案,单独使用索拉非尼(可抑制肿瘤生长的药物)的治疗方案,或联合经动脉化学栓塞和索拉非尼的治疗方案。这些试验显示从初次治疗开始对受试者进行了约18至30个月的随访。

其中两项试验是由制药企业资助的,另一项试验没有报告资金来源。

主要结果

在18到30个月内,有50%~75%的受试者死亡。没有证据表明接受化疗与未接受化疗的人之间有任何区别。这些试验均未报道并发症、健康有关生活质量(衡量一个人对其生活和健康的满意度)、肿瘤复发和住院时间长短的情况。总体而言,目前尚无证据支持对中期肝细胞癌患者进行除支持治疗以外的其他任何积极治疗是对患者有益的。所以对于中期肝细胞癌的各种治疗措施的益处和危害还有很大不确定性,未来仍需要开展高质量的随机临床试验进行探索。

证据质量

证据的整体质量低或非常低,纳入的试验存在很高的偏倚风险,这意味着有可能因为试验的设计缺陷而作出错误的结论,即可能高估一种疗法的获益或者低估另一种疗法的危害。

作者结论: 

目前,尚无来自随机临床试验的证据表明单独使用索拉非尼联合系统化疗或再加上经动脉化学栓塞可以使中期肝细胞癌患者受益(证据质量极低)。我们需要设计高质量的随机临床试验来比较重要临床预后指标的差异(例如,全因死亡率或健康相关的生活质量)。

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研究背景: 

中期肝细胞癌的治疗存在很大的不确定性,中期被定义为巴塞罗那临床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)分期B期,即大、多结节,Child-Pugh A~B,体力状态 0~2,无血管侵犯或肝外转移。

研究目的: 

通过网状meta分析评估用于治疗中期肝细胞癌(BCLC B期)的不同干预措施的相对利弊,并根据其安全性和有效性对现有干预措施进行排序。但是,我们发现只有一个比较。因此,我们没有进行网状Meta分析,而是使用标准Cochrane方法评估了不同干预措施相互之间或干预措施与安慰剂、假手术或无干预措施(仅支持治疗)之间的收益和危害。

检索策略: 

我们检索了截止至2016年9月Cochrane对照试验的中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL)、MEDLINE、Embase、科学引文索引扩展( Science Citation Index Expanded, SCIE)、世界卫生组织国际临床试验注册平台(World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform, WHOICTRP)和随机对照试验注册库上的关于肝细胞癌的随机对照试验。

纳入排除标准: 

我们只纳入随机对照临床试验,无论其语言、盲法或发表状态。所纳入的受试者均为中期肝细胞癌患者,无论其是否存在肝硬化、肿瘤的大小或数量如何(只要符合中期标准)、是否存在门静脉高压、肝细胞癌的病因是什么以及剩余的肝容量。排除了受试者以前接受过肝移植的临床试验。我们比较了各种不同干预措施之间的差异,或干预措施与仅进行支持治疗之间的差异。排除了比较相同干预措施不同实现方式的试验:例如,比较经动脉化疗栓塞的不同方式的差异。

资料收集与分析: 

我们采用了Cochrane推荐的标准方法学流程。我们用Review Manager软件采用固定效应模型和随机效应模型对现有受试者的数据进行分析,计算出危险比(Hazard ratio,HR)及相应95%置信区间(Confidence intervals, CI)。我们根据Cochrane评估偏倚风险,使用Stata进行试验顺序分析控制随机误差的风险,并使用GRADE评估证据的质量。

主要结果: 

三项随机临床试验符合本综述的纳入标准,总共包括430名受试者;但是,其中两项试验包括412名受试者的数据只能被包含在一个主要结局(即死亡率)中。这三项试验都存在高偏倚风险。它们均将支持治疗作为联合干预措施。两项报道死亡率的试验包括以下比较:索拉非尼联合系统化疗与无积极干预措施比较;经动脉化疗栓塞联合索拉非尼及系统化疗与单纯经动脉化疗栓塞比较。这些试验没有报告随访时间,但是,大致对受试者进行了约18到30个月的随访。试验中的大多数受试者患有肝硬化,纳入的中期肝细胞癌患者有因病毒和非病毒病因引起的。这些试验未报告受试者的门脉高压情况。在18至30个月的中位随访期内,死亡率为50%至70%。没有证据表明有系统化疗与无系统化疗之间在最大随访时间时的死亡率存在差异(HR=0.85,95%CI [0.60, 1.18];n = 412;研究数 = 2; I 2 = 0%;证据质量极低)。亚组分析显示使用或不使用经动脉化学栓塞作为联合干预措施进行分层均不会改变结果。除死亡率、健康相关生活质量、肿瘤复发情况和住院时间长短外,这些试验没有报道其他严重不良事件。其中一项试验是由制药企业资助的,另一项未报告资金来源,而没有被纳入本综述的试验也是由制药企业资助的。我们也检索到两个正在进行的试验。

翻译备注: 

原译者:姜若文(黑龙江中医药大学),更新译者:骆银根(北京协和医学院),审校:张晓雯(北京中医药大学循证医学中心)。2021年3月6日。

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