پیشینه
افسردگی یک مشکل شایع است که اغلب با داروهای ضدافسردگی درمان می‌شود. با این حال، بسیاری از افراد با درمان ضدافسردگی بهتر نمی‌شوند و به «افسردگی مقاوم به درمان» (treatment-resistant depression; TRD) مبتلا هستند. چندین رویکرد درمانی مختلف را می‌توان به کار برد - مانند افزایش دوز داروی اخیر، اضافه کردن یک داروی دیگر یا تغییر داروی بیمار به یکی دیگر از داروهای ضدافسردگی.
مرورگران کاکرین به کنکاش در شواهد موجود پرداختند تا ببینند کدام یک از این گزینه‌ها می‌تواند بهترین درمان برای افراد مبتلا به TRD باشد.
تاریخ جست‌وجو
در دسامبر 2018، ما 8 بانک اطلاعاتی پزشکی را به‌دنبال کارآزمایی‌های بالینی مناسب، جست‌وجو کردیم.
ویژگی‌های مطالعه
ما 10 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را با 2731 شرکت‌کننده وارد کردیم (RCTها قوی‌ترین شواهد را ایجاد می‌کنند). این کارآزمایی‌ها، 3 استراتژی درمانی مختلف را بررسی کردند:
1. تغییر دارو به یک ضدافسردگی متفاوت،
2. افزودن یک داروی ضدافسردگی دوم به درمان ضدافسردگی فعلی، یا
3. اضافه کردن نوع دیگری از دارو به درمان ضدافسردگی فعلی - یک داروی ضداضطراب یا یک داروی آنتی‌سایکوتیک
ما هیچ کارآزمایی را در مورد افزایش دوز داروی ضدافسردگی فعلی نیافتیم. 9 مورد از 10 مطالعه وارد شده در این مرور، توسط شرکت‌های داروسازی حمایت شدند.
نتایج کلیدی
یک مطالعه کوچک تغییر را در درمان ضدافسردگی فعلی به یک ضدافسردگی متفاوت دیگر (میانسرین (mianserin)) یا افزودن میانسرین را به درمان فعلی بررسی کردند. ما در مورد تاثیر تغییر درمان به میانسرین روی علائم افسردگی یا احتمال رها کردن درمان از سوی بیمار، مطمئنن نیستیم. افرادی که میانسرین را به درمان فعلی ضدافسردگی خود اضافه کردند، علائم کمتری از افسردگی نشان دادند؛ اما احتمال رها کردن درمان، مشخص نبود.
افزودن داروی ضدافسردگی میرتازاپین (mirtazapine) به درمان ضدافسردگی فعلی، تاثیری اندک یا عدم تاثیر بر علائم افسردگی یا بر احتمال رها کردن درمان داشت.
تاثیر افزودن یک داروی ضداضطراب (بوسپيرون (buspirone)) به درمان ضدافسردگی در حال دریافت، بر علائم افسردگی یا رها کردن درمان، در حال حاضر نامطمئن و نامشخص است. این یافته‌ها بر اساس یک مطالعه کوچک بودند.
اکثر مطالعات، به بررسی تاثیر افزودن یک داروی آنتی‌سایکوتیک (کاریپرازین (cariprazine)، کوئتیاپین (quetiapine)، زیپرازیدون (ziprasidone) یا الانزاپين (olanzapine)) به درمان ضدافسردگی فعلی پرداختند. این مطالعات پیشنهاد کردند که افزودن کاریپرازین، موجب کاهش مختصری در علائم افسردگی می‌شود؛ افزودن کوئتیاپین علائم افسردگی را کاهش می‌دهد و اضافه‌کردن زیپرازیدون، احتمالا موجب کاهش اندکی در علائم افسردگی می‌شود. با این حال، نتایج ما نیز نشان می‌دهند که افزودن این داروها به درمان فعلی، احتمال قطع درمان را از سوی بیمار افزایش می‌دهد. شایع‌ترین دلایل رها کردن دارو از سوی بیمار عبارت بودند از عوارض جانبی یا حوادث جانبی. افزودن الانزاپين به درمان فعلی، ممکن است علائم افسردگی را کاهش دهد، اما تاثیرات آن بر رها کردن دارو از سوی بیمار نامطمئن هستند (یافته‌ها براساس یک مطالعه کوچک).
تقریبا همه مطالعات (9/10)، تاثیرات درمان را در کوتاه‌مدت – 6 یا 8 هفته پس از شروع درمان جدید – بررسی کردند؛ بنابراین، تاثیرات طولانی‌مدت بسیاری از درمان‌ها ناشناخته هستند.
کیفیت شواهد
ما کیفیت شواهد را برای پیامدهای مختلف، در 3 رده بالا، متوسط یا پایین بررسی کردیم. محدودیت اصلی‌ای که شناسایی کردیم این بود که شواهد برای بسیاری از گزینه‌های درمانی فقط از یک مطالعه به دست آمدند و برخی از این مطالعات نیز شرکت‌کنندگان محدودی داشتند.
ما کیفیت شواهد را برای موارد زیر در رتبه پائین قرار دادیم:
1. تغییر از درمان ضدافسردگی فعلی به یک داروی ضدافسردگی دیگر (میانسرین)؛
2. تکمیل درمان ضدافسردگی فعلی با یک داروی ضدافسردگی دوم (میانسرین) یا با یک داروی ضداضطراب (بوسپيرون) یا با آنتی‌سایکوتیک الانزاپين.
این نتایج به این معنی هستند که ما در مورد تاثیرات این درمان‌ها روی علائم افسردگی یا احتمال رها کردن درمان از سوی بیمار، مطمئن نیستیم.
ما کیفیت شواهد را برای تاثیرات افزودن میرتازاپین (یک ضدافسردگی)، کاریپرازین (یک آنتی‌سایکوتیک) یا کوئتیاپین (یک آنتی‌سایکوتیک) به درمان ضدافسردگی فعلی روی علائم افسردگی، در سطح بالا رتبه‌بندی کردیم؛ به این معنی که ما در مورد تاثیر این استراتژی‌های درمانی، بسیار مطمئن هستیم.
ما کیفیت شواهد را برای تاثیر افزودن آنتی‌سایکوتیک زیپرازیدون به درمان ضدافسردگی فعلی روی علائم افسردگی، در سطح متوسط رتبه‌بندی کردیم؛ به این معنی که تاثیر واقعی ممکن است متفاوت از آنچه که ما یافته‌ایم باشد؛ هر‌چند که یافته‌ها نزدیک به‌هم به نظر می‌رسند.
ما کیفیت شواهد را برای تاثیر افزودن میرتازاپین (یک ضدافسردگی) به درمان ضدافسردگی فعلی بر احتمال رها کردن درمان از سوی بیمار، در سطح بالا رتبه‌بندی کردیم. ما کیفیت شواهد را برای تاثیر اضافه کردن کاریپرازین، الانزاپين یا زیپرازیدون (همگی آنتی‌سایکوتیک هستند) بر احتمال قطع دارو از سوی بیمار در سطح متوسط رتبه‌بندی کردیم.
شواهد محدودی نشان می‌دهند که تقویت درمان ضدافسردگی فعلی با میانسرین یا با یک آنتی‌سایکوتیک (کاریپرازین، الانزاپين، کوئتیاپین یا زیپرازیدون)، موجب بهبود علائم افسردگی در کوتاه‌مدت می‌شود (8 تا 12 هفته). با این حال، این شواهد به دلیل عدم دقت برآوردهای تاثیرات، عمدتا از قطعیت پایین یا متوسط برخوردار هستند. بهبودی با آنتی‌سایکوتیک‌ها نیاز به تعدیل در برابر افزایش احتمال قطع درمان یا تجربه یک حادثه جانبی دارد. تقویت درمان ضدافسردگی فعلی با یک داروی ضدافسردگی دیگر، میرتازاپین، باعث مزیت بالینی مهمی در کاهش علایم افسردگی نمی‌شود (شواهد با کیفیت بالا). شواهد مربوط به تاثیرات تقویت درمان ضدافسردگی فعلی با بوسپيرون یا تغییر درمان ضدافسردگی فعلی به میانسرین، در حال حاضر ناکافی است.
انجام کارآزمایی‌های بیشتری برای افزایش اطمینان از این یافته‌ها و بررسی تاثیرات طولانی‌مدت درمان، و همچنین اثربخشی سایر استراتژی‌های درمان دارویی لازم هستند.
اگر‌چه داروهای ضدافسردگی، اغلب درمان خط اول در بزرگسالان مبتلا به افسردگی متوسط تا شدید محسوب می‌شوند، بسیاری از افراد به اندازه لازم به دارودرمانی پاسخ نمی‌دهند و گفته می‌شود که افسردگی مقاوم به درمان (TRD) دارند. شواهد مختصری برای اطلاع از مناسب‌ترین درمان «مرحله بعدی» در این بیماران موجود است.
ارزیابی اثربخشی درمان‌های دارویی استاندارد، در بزرگسالان مبتلا به افسردگی مقاوم به درمان.
ما پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه اختلالات شایع روانی در کاکرین (CCMDCTR) (مارچ 2016)؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ PsycINFO و Web of Science (31 دسامبر2018)، پورتال کارآزمایی‌های سازمان جهانی بهداشت و ClinicalTrials.gov را برای مطالعات منتشر‌نشده یا در حال انجام، جست‌وجو کردیم و کتابشناختی‌های مطالعات و مرورهای سیستماتیک مرتبط وارد شده را بدون در‌نظر گرفتن محدودیتی برای تاریخ و زبان، مورد بررسی قرار دادیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) با حضور شرکت‌کنندگان 18 تا 74 ساله مبتلا به افسردگی تک‌قطبی (براساس معیارهای DSM-IV-TR یا نسخه‌های قبل‌تر آن، طبقه‌بندی بین‌المللی بیماری‌ها (ICD)-10، معیارهای Feighner یا معیار تشخیصی پژوهش (Research Diagnostic Criteria)) که به حداقل 4 هفته درمان ضدافسردگی در یک دوز توصیه شده پاسخ ندادند. مداخلات عبارت بودند از:
(1) افزایش دوز تک‌درمانی ضدافسردگی؛
(2) تغییر دارو به تک‌درمانی با یک ضدافسردگی دیگر؛
(3) تقویت درمان با داروی ضدافسردگی دیگر؛
(4) تقویت درمان با یک داروی غیر-ضدافسردگی؛
همگی با ادامه تک‌درمانی داروی ضدافسردگی مقایسه شدند. ما مطالعاتی را که شامل درمان‌های دارویی غیر‌استاندارد (مثلا هورمون‌های جنسی، ویتامین‌ها، داروهای گیاهی و مکمل‌های غذایی) بودند، حذف کردیم.
2 مرورگر، از روش‌های استاندارد کاکرین برای استخراج داده‌ها استفاده کردند، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کرده و اختلافات را برطرف کردند. ما پیامدهای پیوسته را با تفاوت میانگین (MD) یا تفاوت میانگین استانداردشده (SMD) و 95% فاصله اطمینان (CI)، تجزیهوتحلیل کردیم. برای پیامدهای دو حالتی، ما نسبت خطر (relative risk) (RR) و 95% CI را محاسبه کردیم. جایی که داده‌های کافی وجود داشت، ما با استفاده از مدل‌های اثرات تصادفی، متاآنالیز را انجام دادیم.
ما 10 مورد RCT (2731 شرکت‌کننده) را در این مرور وارد کردیم. 9 مورد در سیستم‌های سرپایی و 1 مورد در هر دو سیستم بستری و سرپایی انجام شدند. متوسط سن شرکت‌کنندگان از 42 تا 50.2 سال متغیر بود و بیشتر آنها زن بودند.
یک مطالعه، تغییر دارودرمانی را به داروی ضدافسردگی دیگر یا تقویت درمان ضدافسردگی فعلی را با داروی ضدافسردگی دیگر (میانسرین (mianserin)) بررسی کرد. دیگری شامل تقویت درمان ضدافسردگی فعلی با ضدافسردگی میرتازاپین (mirtazapine) بود. 8 مطالعه، تقویت درمان ضدافسردگی فعلی را با یک داروی غیر-ضدافسردگی (یا یک ضداضطراب (بوسپيرون (buspirone)) یا یک آنتی‌سایکوتیک (کاریپرازین (cariprazine)، الانزاپين (olanzapine)، کوئتیاپین (quetiapine) (3 مطالعه)؛ یا زیپرازیدون (ziprasidone) (2 مطالعه)) بررسی کردند. براساس قضاوت ما، بیشتر مطالعات خطر سوگیری پایین یا نامشخصی داشتند. فقط یکی از این مطالعات از حمایت بخش صنعت برخوردار نبود.
هیچ شواهدی مبنی بر وجود تفاوت در شدت افسردگی، زمانی که درمان فعلی به میانسرین تغییر یافت، در مقایسه با ادامه تک‌درمانی ضدافسردگی، به دست نیامد (MD به دست آمده در مقیاس رتبه‌بندی همیلتون برای افسردگی (HAM-D) برابر با 1.8-؛ 95% CI؛ 5.22- تا 1.62؛ شواهد با کیفیت پائین). شواهدی نیز از وجود تفاوت در تعداد موارد قطع درمان به دست نیامد (RR: 2.08؛ 95% CI؛ 0.94 تا 4.95؛ شواهد با کیفیت پائین؛ میزان قطع درمان معادل 38% در گروهی که به میانسرین تغییر یافت؛ 18% در گروه کنترل).
تقویت درمان ضدافسردگی فعلی با میانسرین، با بهبود در مقیاس‌های شدت علائم افسردگی نسبت به سطح پایه همراه بود (MD در HAM-D معادل 4.8-؛ 95% CI؛ 8.18- تا 1.42-؛ شواهد با کیفیت متوسط). شواهدی از وجود تفاوت در تعداد موارد قطع درمان به دست نیامد (RR: 1.02؛ 95% CI؛ 0.38 تا 2.72؛ شواهد با کیفیت پائین؛ میزان قطع درمان معادل 19% در گروهی که به میانسرین تغییر یافت؛ 38% در گروه کنترل). هنگامی که درمان ضدافسردگی فعلی با میرتازاپین تقویت شد، تفاوت اندکی در علائم افسردگی وجود داشت (MD در پرسشنامه افسردگی Beck یا BDI-II؛ 1.7-؛ 95% CI؛ 4.03- تا 0.63؛ شواهد با کیفیت بالا) و هیچ شواهدی مبنی بر تفاوت در تعداد موارد قطع دارو به دست نیامد (RR: 0.50؛95% CI؛ 0.15 تا 1.62؛ میزان قطع مصرف دارو معادل 2% در گروه تقویت شده با میرتازاپین؛ 3% در گروه کنترل).
تقویت درمان با بوسپيرون، هیچ شواهدی را دال بر مزیت آن از نظر کاهش علائم افسردگی (MD در مقیاس رتبه‌بندی افسردگی Montgomery و Asberg یا MADRS؛ 0.30-؛ 95% CI؛ 9.48- تا 8.88؛ شواهد با کیفیت پائین) یا تعداد موارد قطع درمان (RR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.23 تا 1.53؛ شواهد با کیفیت پائین؛ میزان قطع درمان معادل 11% در گروه با تقویت بوسپیرون؛ 19% در گروه کنترل) نشان نداد.
شدت علائم افسردگی، زمانی که درمان فعلی با کاریپرازین (MD در MADRS؛ 1.50-؛ 95% CI؛ 2.74- تا 0.25-؛ شواهد با کیفیت بالا)، الانزاپین (MD در HAM-D؛ 7.9-؛ 95% CI؛ 16.76- تا 0.96؛ شواهد با کیفیت پائین؛ MD در MADRS؛ 12.4-؛ 95% CI؛ 22.44- تا 2.36-؛ شواهد با کیفیت پائین)، کوئتیاپین (SMD: -0.32؛ 95% CI؛ 0.46- تا 0.18-؛ I2 = %6؛ شواهد با کیفیت بالا)، یا زیپرازیدون (MD برای HAM-D؛ 2.73-؛ 95% CI؛ 4.53- تا 0.93-؛ I2 = 0؛ شواهد با کیفیت متوسط) تقویت شد، در مقایسه با ادامه تک‌درمانی ضدافسردگی، کاهش یافت.
با این حال، زمانی که تک‌درمانی ضدافسردگی با یک آنتی‌سایکوتیک تقویت شد، در مقایسه با تک‌درمانی ضدافسردگی، تعداد بیشتری از شرکت‌کنندگان دست از مصرف دارو کشیدند (RR برای کاریپرازین: 1.68؛ 95% CI؛ 1.16 تا 2.41؛ RR برای کوئتیاپین: 1.57؛ 95% CI؛ 1.14 تا 2.17؛ RR برای زیپرازیدون: 1.60؛ 95% CI؛ 1.01 تا 2.55)؛ هر‌چند که تخمین‌ها برای تقویت درمان با الانزاپین مبهم بودند (RR: 0.33؛ 95% CI؛ 0.04 تا 2.69). میزان رهاسازی یا قطع مصرف دارو از سوی بیمار در گروه‌های تقویت شده با یک داروی آنتی‌سایکوتیک، از 10% تا 39% و در گروه‌های مقایسه، از 12% تا 23% گزارش شد. شایع‌ترین دلایل رها کردن دارو از سوی بیمار عبارت بودند از عوارض جانبی یا حوادث جانبی.
ما همچنین داده‌های مربوط به نرخ‌های پاسخ‌دهی و بهبود بیماری را (بر اساس تغییرات در علائم افسردگی) در مطالعات وارد شده، به‌همراه داده‌ها درباره انطباق اجتماعی و عملکرد اجتماعی، کیفیت زندگی، پیامدهای اقتصادی و حوادث جانبی، خلاصه کردیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.