سوال مطالعه مروری
درمان‌های مختلف استئوپوروز در افراد مبتلا به بتا تالاسمی تا چه حد موثر و بی‌خطر هستند؟
پیشینه
استئوپوروز در طول زمان بر تراکم استخوان تاثیر گذاشته و منجر به افزایش خطر وقوع شکستگی می‌شود. این عارضه یکی از علل مهم بیماری در افراد مبتلا به بتا تالاسمی (نوعی اختلال خون که تولید هموگلوبین را کاهش می‌دهد) است.
چندین درمان احتمالی برای استئوپوروز در افراد مبتلا به بتا تالاسمی وجود دارد، از جمله بیس‌فسفونات‌ها (bisphosphonates) (داروهایی که به کاهش روند از دست دادن استخوان کمک می‌کنند)، کلسی‌تونین (calcitonin)، کلسیم، مکمل روی، هیدروکسی‌اوره (hydroxyurea)، درمان جایگزینی هورمون (hormone replacement therapy; HRT)، دنوسوماب (denosumab) (که جذب استخوان را مهار کرده و باعث افزایش تراکم مواد معدنی استخوان (bone mineral density; BMD) می‌شود)، و استرونتیوم رانلئات (strontium ranelate) (که باعث تقویت استخوان‌سازی و مهار تحلیل استخوان می‌شود).
هدف آن بود که موثرترین راه را برای درمان استئوپوروز در افراد مبتلا به بتا تالاسمی پیدا کنیم. پیامدهای کلیدی عبارت بودند از BMD در لگن، مفصل ران، و مچ دست (نمره بالاتر بهتر است)؛ شکستگی؛ تحرک؛ کیفیت زندگی؛ و تاثیرات ناخواسته درمان. این یک نسخه به‌روز شده از مرور کاکرین است که پیش از منتشر شد.
تاریخ جست‌وجو
شواهد تا 4 آگوست 2022 به‌روز است.
ویژگی‌های کارآزمایی
این مرور شامل شش کارآزمایی بود که در آن 298 فرد مبتلا به بتا تالاسمی در سنین 10 تا 78 سال به‌طور تصادفی در یک گروه درمان قرار گرفتند. کارآزمایی‌ها، بیس‌فسفونات‌ها (آلندرونات (alendronate)، کلودرونات (clodronate)، نریدرونات (neridronate)، و پامیدرونات (pamidronate))، مکمل‌های سولفات روی، دنوسوماب و استرونتیوم رانلئات را بررسی کردند. پنج مطالعه درمان فعال را با درمان ساختگی (دارونما (placebo)) یا عدم درمان مقایسه کردند، در حالی که یک کارآزمایی دو دوز مختلف را از بیس‌فسفونات مقایسه کرد. چهار کارآزمایی قرار بود دو سال طول بکشند (اگرچه در زمان نگارش این مقاله، یکی از این کارآزمایی‌ها فقط داده‌های 12 ماه را منتشر کرد)، و دو کارآزمایی 12 ماه به طول انجامیدند.
نتایج کلیدی
بیس‌فسفونات‌ها در برابر دارونما یا عدم درمان
یک کارآزمایی، که 25 نفر را ثبت‌نام کرد، نشان داد که آلندرونات و کلودرونات در مقایسه با دارونما ممکن است باعث افزایش BMD در ناحیه لگن و مفصل ران پس از دو سال شوند. یک کارآزمایی که 118 نفر را ثبت‌نام کرد، افزایش BMD را در ناحیه لگن و گردن فمور (بخشی از استخوان ران که به لگن متصل می‌شود) با نریدرونات در مقایسه با عدم درمان در شش و 12 ماه گزارش کرد، اما فقط در 12 ماه برای کل مفصل ران (هیچ داده‌ای برای آنالیز وجود نداشت).
یک نفر در کارآزمایی مصرف‌کننده نریدرونات (118 شرکت‌کننده) شکستگی‌هایی را در پی یک تصادف رانندگی گزارش کرد. از تاثیرات نریدرونات بر کیفیت زندگی نامطمئن هستیم. هم‌چنین درباره اینکه بیس‌فسفات‌ها تاثیرات ناخواسته‌ای دارند یا خیر، نامطمئن هستیم. هیچ کارآزمایی‌ای BMD را در مچ دست یا در تحرک گزارش نکرد.
پامیدرونات 60 میلی‌گرم در برابر پامیدرونات 30 میلی‌گرم
یک کارآزمایی 12 ماهه، که 26 نفر را مورد مطالعه قرار داد، دوزهای مختلف ماهانه پامیدرونات (30 میلی‌گرم در برابر 60 میلی‌گرم) را مقایسه کرد. از تاثیر دوزهای مختلف بر BMD در ناحیه لگن، مفصل ران، و ساعد دست نامطمئن هستیم. این کارآزمایی وقوع شکستگی، تحرک، کیفیت زندگی یا تاثیرات ناخواسته درمان را گزارش نکرد.
روی در برابر دارونما
یک کارآزمایی که 42 نفر را به کار گرفت، نشان داد که مکمل روی در مقایسه با دارونما احتمالا پس از 12 ماه و پس از 18 ماه باعث افزایش BMD در ناحیه لگن و مفصل ران می‌شود. این کارآزمایی BMD در مچ دست، بروز شکستگی، تحرک، کیفیت زندگی، یا تاثیرات ناخواسته درمان را گزارش نکرد.
دنوسوماب در برابر دارونما
یک کارآزمایی که 63 نفر را ثبت‌نام کرد، دنوسوماب 60 میلی‌گرم را با دارونما مقایسه کرد. در مورد تاثیر دنوسوماب بر BMD در ناحیه لگن، مفصل ران، و مچ دست پس از 12 ماه در مقایسه با دارونما مطمئن نیستیم. این کارآزمایی بروز شکستگی، تحرک، کیفیت زندگی یا تاثیرات ناخواسته درمان را گزارش نکرد، اما به کاهش درد استخوان با دنوسوماب پس از 12 ماه اشاره کرد.
استرونتیوم رانلئات در برابر دارونما
یک کارآزمایی، که 24 نفر را وارد کرد، افزایش BMD را در ناحیه لگن پس از 24 ماه در افرادی که استرونتیوم رانلئات مصرف کردند، به صورت نقل قول (narrative) گزارش کرد، اما در کسانی که دارونما مصرف کنند هیچ تغییری مشاهده نشد. کارآزمایی مذکور هم‌چنین کاهش کمردرد را با استرونتیوم رانلئات گزارش کرد که آن را نشانه‌ای از بهبود کیفیت زندگی در نظر گرفتیم، زیرا نتایج بسیار نامطمئن بود.
محدودیت‌های شواهد
به برخی از نتایج، اطمینان متوسط، اما به برخی دیگر اعتماد کم یا بسیار کم داریم. در هیچ کارآزمایی واحدی شرکت‌کنندگان زیادی حضور نداشتند و نگرانی‌هایی در مورد روش‌های انجام کارآزمایی داشتیم. به‌طور خاص، اگرچه همه کارآزمایی‌ها بیان کردند که افراد درمان‌های متفاوتی را به‌طور تصادفی دریافت کردند، دو کارآزمایی نحوه تصمیم‌گیری را دقیقا توصیف نکردند که چه کسی چه درمانی را دریافت کند. علاوه بر این، فقط دو کارآزمایی توضیح دادند که چگونه از آگاهی افراد در مورد اینکه در کدام گروه قرار دارند، جلوگیری کردند.
بیس‌فسفونات‌ها ممکن است باعث افزایش BMD در ناحیه گردن فمور، ستون فقرات کمری، و ساعد دست در مقایسه با دارونما پس از دو سال درمان شوند. مکمل روی پس از 12 ماه احتمالا باعث افزایش BMD در ستون فقرات کمری و مفصل ران می‌شود. دنوسوماب ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در BMD ایجاد کند، در مورد تاثیر استرونتیوم رانلئات بر BMD نامطمئن هستیم.
انجام RCTهای طولانی‌مدت بیشتری را در مورد بیس‌فسفونات‌های مختلف و درمان‌های مکمل روی در افراد مبتلا به استئوپوروز مرتبط با بتا تالاسمی توصیه می‌کنیم.
استئوپوروز (osteoporosis) با کاهش توده استخوانی و تخریب میکرو-ساختار و به هم ریختن اجزای بافت استخوانی که منجر به افزایش شکنندگی استخوان می‌شود، تشخیص داده می‌شود. در افراد مبتلا به بتا تالاسمی، استئوپوروز یکی از علل مهم موربیدیتی بوده و ناشی از عوامل متعددی است. نخست، اريتروپويزيس (erythropoiesis) ناکارآمد باعث تکثیر مغز استخوان، و در نتیجه کاهش بافت استخوانی ترابکولار با نازک شدن کورتیکال می‌شود. دوم، بارگذاری بیش از حد آهن باعث ایجاد اختلال در عملکرد اندوکرین می‌شود، که به نوبه خود منجر به افزایش چرخه تولید و جذب استخوان می‌شود. در نهایت، عوارض بیماری می‌توانند به عدم فعالیت بدنی بی‌انجامند، و متعاقبا کاهش معدنی‌سازی بهینه استخوان را به همراه داشته باشند.
درمان‌های استئوپوروز در افراد مبتلا به بتا تالاسمی شامل بیس‌فسفونات‌ها (bisphosphonates) (مانند کلودرونات (clodronate)، پامیدرونات (pamidronate)، آلندرونات (alendronate)؛ با یا بدون درمان جایگزینی هورمون (hormone replacement therapy; HRT))، کلسی‌تونین (calcitonin)، کلسیم، مکمل روی، هیدروکسی‌اوره (hydroxyurea) و HRT به تنهایی (برای پیشگیری از هیپوگنادیسم (کم‌کاری غدد جنسی (hypogonadism)) هستند. دنوسوماب (denosumab)، یک آنتی‌بادی مونوکلونال کاملا انسانی است که جذب استخوان را مهار کرده و تراکم مواد معدنی استخوان (bone mineral density; BMD) را افزایش می‌دهد. در نهایت، استرونتیوم رانلئات (strontium ranelate)، هم‌زمان باعث تقویت استخوان‌سازی و مهار تحلیل استخوان می‌شود، بنابراین به افزایش خالص BMD، افزایش استحکام استخوان، و کاهش خطر وقوع شکستگی کمک می‌کند.
این یک نسخه به‌روز شده از مرور کاکرین است که پیش از منتشر شد.
مرور شواهد موجود در مورد اثربخشی و بی‌خطری (safety) درمان استئوپوروز در افراد مبتلا به بتا تالاسمی.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های هموگلوبینوپاتی‌ها در گروه فیبروز سیستیک و اختلالات ژنتیکی در کاکرین را، شامل منابع شناسایی شده از جست‌وجوهای انجام شده در بانک اطلاعاتی جامع الکترونیکی و جست‌وجوهای دستی مجلات مرتبط و کتاب چکیده‌هایی از خلاصه مقالات کنفرانس‌ها، جست‌وجو کردیم. هم‌چنین پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های آنلاین را جست‌وجو کردیم.
تاریخ آخرین جست‌وجو: 4 آگوست 2022.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) شامل افراد مبتلا به بتا تالاسمی با: BMD با نمره Z کمتر از 2- انحراف معیار (standard deviation; SD) برای کودکان زیر 15 سال، مردان بزرگسال (سنین 15 تا 50 سال) و زنان یائسه نشده بالای 15 سال؛ یا BMD با نمره T کمتر از 2.5− SD برای زنان یائسه و مردان بالای 50 سال.
دو نویسنده مرور واجد شرایط بودن و خطر سوگیری (bias) RCTهای وارد شده را ارزیابی کرده، داده‌ها را استخراج و آنالیز کردند. قطعیت شواهد را با استفاده از سیستم درجه‌بندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; GRADE) بررسی کردیم.
شش RCT را وارد کردیم (298 شرکت‌کننده). مداخلات فعال شامل بیس‌فسفونات‌ها (3 کارآزمایی، 169 شرکت‌کننده)، مکمل روی (1 کارآزمایی، 42 شرکت‌کننده)، دنوسوماب (1 کارآزمایی، 63 شرکت‌کننده)، و استرونتیوم رانلئات (1 کارآزمایی، 24 شرکت‌کننده) بودند. قطعیت شواهد از متوسط تا بسیار پائین متغیر بود و عمدتا به دلیل نگرانی‌های مربوط به عدم دقت (کم بودن تعداد شرکت‌کنندگان)، اما هم‌چنین خطر سوگیری مربوط به تصادفی‌سازی، پنهانسازی تخصیص (allocation concealment) و کورسازی (blinding)، کاهش یافت.
بیس‌فسفونات‌ها در برابر دارونما (placebo) یا عدم درمان
دو RCT بیس‌فسفونات‌ها را با دارونما یا عدم درمان مقایسه کردند. پس از دو سال، یک کارآزمایی (25 شرکت‌کننده) نشان داد که آلندرونات و کلودرونات در مقایسه با دارونما ممکن است نمره Z در BMD را در گردن فمور (تفاوت میانگین (MD): 0.40؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.22 تا 0.58) و ستون فقرات کمری (MD: 0.14؛ 95% CI؛ 0.05 تا 0.23) افزایش دهند. یک کارآزمایی (118 شرکت‌کننده) گزارش داد که نریدرونات (neridronate) در مقایسه با عدم درمان ممکن است باعث افزایش BMD در ستون فقرات کمری و کل مفصل ران در شش و 12 ماه شود؛ در مورد گردن فمور، این مطالعه نشان داد که BMD فقط در 12 ماه در گروه نریدرونات افزایش یافت. تمامی نتایج از قطعیت بسیار پائینی برخوردار بودند.
هیچ عارضه جانبی شدیدی ناشی از درمان رخ نداد. شرکت‌کنندگان در گروه نریدرونات کمردرد کمتری را گزارش کردند؛ این درد کمتر را به معنای بهبود کیفیت زندگی (QoL) در نظر گرفتیم، اگرچه سطح قطعیت شواهد بسیار پائین بود. یک شرکت‌کننده در کارآزمایی نریدرونات (116 شرکت‌کننده) در نتیجه یک تصادف رانندگی دچار شکستگی‌های متعدد شد. هیچ کارآزمایی‌ای BMD را در مچ دست یا در تحرک گزارش نکرد.
مقایسه دوزهای مختلف بیس‌فسفونات‌ها با یکدیگر
یک کارآزمایی 12 ماهه (26 شرکت‌کننده) دوزهای مختلف پامیدرونات (60 میلی‌گرم در برابر 30 میلی‌گرم) را ارزیابی کرد و تفاوتی را در نمره Z در BMD به نفع دوز 60 میلی‌گرم در ستون فقرات کمری (MD: 0.43؛ 95% CI؛ 0.10 تا 0.76) و ساعد (MD: 0.87؛ 95% CI؛ 0.23 تا 1.51) نشان داد، اما تفاوتی در گردن فمور وجود نداشت (شواهد با قطعیت بسیار پائین). این کارآزمایی بروز شکستگی، تحرک، QoL، یا عوارض جانبی درمان را گزارش نکرد.
روی در برابر دارونما
یک کارآزمایی (42 شرکت‌کننده) نشان داد که مکمل روی در مقایسه با دارونما احتمالا باعث افزایش نمره Z در BMD در ستون فقرات کمری پس از 12 ماه (MD: 0.15؛ 95% CI؛ 0.10 تا 0.20؛ 37 شرکت‌کننده) و 18 ماه (MD: 0.34؛ 95% CI؛ 0.28 تا 0.40؛ 32 شرکت‌کننده) می‌شود؛ همین امر برای BMD در مفصل ران پس از 12 ماه (MD: 0.15؛ 95% CI؛ 0.11 تا 0.19؛ 37 شرکت‌کننده) و 18 ماه (MD: 0.26؛ 95% CI؛ 0.21 تا 0.31؛ 32 شرکت‌کننده) نیز صادق بود. شواهد برای این نتایج از قطعیت متوسطی برخوردار بود. این کارآزمایی، BMD را در مچ دست، بروز شکستگی، تحرک، QoL، یا عوارض جانبی درمان را گزارش نکرد.
دنوسوماب در برابر دارونما
بر اساس نتایج یک کارآزمایی (63 شرکت‌کننده)، در مورد تاثیر دنوسوماب در مقایسه با دارونما بر نمره Z در BMD ستون فقرات کمری، گردن فمور و مفصل مچ دست پس از 12 ماه مطمئن نیستیم (شواهد با قطعیت پائین). این کارآزمایی بروز شکستگی، تحرک، QoL، یا عوارض جانبی درمان را گزارش نکرد، اما محققان کاهش درد استخوان را که در مقیاس آنالوگ بصری اندازه‌گیری شد، در گروه دنوسوماب در مقایسه با دارونما پس از 12 ماه درمان گزارش کردند (MD؛ 2.40− سانتی‌متر؛ 95% CI؛ 3.80- تا 1.00-).
استرونتیوم رانلئات
یک کارآزمایی (24 شرکت‌کننده) (narrative) افزایش نمره Z در BMD ستون فقرات کمری را در گروه مداخله فقط به صورت نقل قول گزارش کرد، هیچ تغییر متناظری در گروه کنترل رخ نداد (شواهد با قطعیت بسیار پائین). این کارآزمایی هم‌چنین کاهش کمردرد را که در مقیاس آنالوگ بصری اندازه‌گیری شد، پس از 24 ماه در گروه استرونتیوم رانلئات در مقایسه با گروه دارونما نشان داد (MD؛ 0.70− سانتی‌متر (95% CI؛ 1.30- تا 0.10-))؛ این معیار را نشانه‌ای از بهبود کیفیت زندگی در نظر گرفتیم.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.