سوال مطالعه مروری
تاثیرات مهار کننده‌های فسفودی‌استراز (phosphodiesterase inhibitors) در مقایسه با سایر داروها، در مردان مبتلا به نشانه‌های ادراری، که به نظر می‌رسد مربوط به بزرگ شدن پروستات است، کدامند؟
پیشینه
مشکلات مربوط به ادرار، به ویژه در افراد مسن، اغلب به دلیل هیپرپلازی خوش‌خیم پروستات (benign prostatic hyperplasia) رخ می‌دهند. داروهایی شبیه به آلفا-بلاکرها (alpha-blockers) و مهار کننده‌های 5-آلفا ردوکتاز (5-alpha reductase inhibitors) به طور متداول برای درمان این نشانه‌ها استفاده می‌شوند. این عوامل به کنترل نشانه‌ها کمک می‌کنند اما می‌توانند دارای تاثیرات ناخواسته‌ای باشند. مهار کننده‌های فسفودی‌استراز، داروهایی هستند که برای مدت طولانی برای کمک به مردان در داشتن نعوظ بهتر استفاده می‌شدند. این داروها ممکن است هم‌چنین به بهبود نشانه‌های ادراری در مردان مبتلا به هیپرپلازی خوش‌خیم پروستات کمک کنند.
تاریخ جست‌وجو
ما تا 2 آگوست 2018، کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده‌ای را که به مطالعه این درمان‌ها پرداخته بودند، جست‌وجو کردیم.
ویژگی‌های مطالعه
در مجموع 16 مطالعه را به دست آوردیم. این مطالعات عمدتا دربرگیرنده مردان بالای 60 سال با نشانه‌های ادراری متوسط تا شدید بودند. بیشتر مطالعات از سوی شرکت‌های سازنده این داروها تامین مالی شده بودند.
نتایج کلیدی
مهار کننده‌های فسفودی‌استراز در مقایسه با دارونما (placebo)، ممکن است نشانه‌های ادراری را به میزان اندکی بهتر کرده و سختی را در ادرار کردن کاهش دهند، اما ممکن است تاثیرات دارویی ناخواسته بیشتری را نیز ایجاد کنند.
احتمالا هیچ تفاوتی بین مهار کننده‌های فسفودی‌استراز و آلفا-بلاکرها در بهبود نشانه‌های ادراری وجود نداشته، و ممکن است هیچ تفاوتی از نظر میزان آزار دهندگی نشانه‌ها یا تاثیرات دارویی ناخواسته وجود نداشته باشد.
استفاده از مهار کننده فسفودی‌استراز با آلفا-بلاکر ممکن است نشانه‌های ادراری را به میزان اندکی بیشتر از استفاده از آلفا-بلاکرها به تنهایی بهبود دهد. ما هیچ شواهدی را از نظر سختی در ادرار کردن نیافتیم. با وجود این، درمان ترکیبی احتمالا منجر به تاثیرات دارویی ناخواسته بیشتری می‌شود.
استفاده از مهار کننده فسفودی‌استراز با آلفا-بلاکر نسبت به استفاده از مهار کننده فسفودی‌استراز به تنهایی ممکن است نشانه‌های ادراری را به میزان اندکی بیشتر بهبود دهد. هیچ شواهدی را در ارتباط با سختی در ادرار کردن یا تاثیرات دارویی ناخواسته نیافتیم.
ترکیب مهار کننده فسفودی‌استراز با مهار کننده 5-آلفا ردوکتاز در مقایسه با استفاده از مهار کننده 5-آلفا ردوکتاز به تنهایی، در کوتاه-مدت (تا 12 هفته)، احتمالا نشانه‌های ادراری را کمی بهتر می‌کند، اما این تاثیر ممکن است بسیار کوچک‌تر از حد انتظار باشد. ما هیچ شواهدی را در ارتباط با سختی در ادرار کردن یا نرخ‌های تاثیرات دارویی ناخواسته نیافتیم. درمان ترکیبی نیز در طولانی‌مدت (13 تا 26 هفته)، احتمالا نشانه‌های ادراری را به میزان اندکی به اندازه‌ای که ممکن است قابل توجه نباشد، بهبود می‌دهد. ما هیچ شواهدی را از نظر سختی در ادرار کردن نیافتیم. تاثیرات دارویی ناخواسته ممکن است مشابه باشد.
هیچ شواهدی را در ارتباط با سایر درمان‌های ترکیبی یا مقایسه مهار کننده‌های فسفودی‌استراز مختلف نیافتیم. اکثر مطالعات فقط استفاده کوتاه-مدت را از این داروها (تا 12 هفته) بررسی کرده بودند؛ بنابراین، تاثیرات طولانی‌مدت عمدتا ناشناخته هستند.
کیفیت شواهد
ما عمدتا کیفیت شواهد را متوسط یا پائین ارزیابی کردیم، به این معنی که ما تا حدودی یا تقریبا نسبت به درستی نتایج نامطمئن هستیم. تاثیرات واقعی ممکن است مشابه بوده یا تقریبا متفاوت باشند.
PDEI در مقایسه با دارونما احتمالا منجر به کاهش کوچکی در نمرات IPSS کلی و BPHII می‌شود، در حالی که افزایش AEها امکان‌پذیر است. ممکن است هیچ تفاوتی بین PDEI و AB از نظر بهبود IPSS کلی؛ BPHII و بروز AEها وجود نداشته باشد. به نظر می‌رسد ترکیب PDEI با AB در مقایسه با PDEI یا AB به تنهایی یا PDEI با 5-ARI در مقایسه با ARI به تنهایی از نظر نشانه‌های ادراری هیچ مزیت اضافی نداشته باشد. اکثر شواهد به دوره درمان کوتاه-مدت حداکثر 12 هفته‌ای محدود بوده و قطعیت آنها متوسط یا پائین بود.
هیپرپلازی خوش‌خیم پروستات (benign prostatic hyperplasia; BPH) به بزرگ شدن غیر-بدخیم غده پروستات گفته می‌شود که ممکن است منجر به بروز نشانه‌های دستگاه ادراری تحتانی (lower urinary tract symptoms; LUTS) ناراحت کننده شود. آلفا-بلاکرها (alpha-blockers; ABs) و مهار کننده‌های 5- آلفا ردوکتاز (5-alpha reductase inhibitors5-; ARIs) درمان‌های پزشکی اصلی هستند. اخیرا، مهار کننده‌های فسفودی‌استراز (phosphodiesterase inhibitors; PDEIs) که تاکنون عمدتا برای درمان اختلال نعوظ (erectile dysfunction) استفاده می‌شده، برای درمان LUTS در مردان معرفی شده‌اند.
بررسی تاثیرات PDEIها در مقایسه با دارونما (placebo) و سایر داروهای مربوط به درمان استاندارد (ABها و 5-ARIs) در مردان مبتلا به LUTS هم‌سو و سازگار با BPH.
ما به طور جامع در پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)، MEDLINE؛ Embase؛ Web of Science؛ پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت (WHO) و مؤسسه ملی سلامت ایالات متحده (NIH) را جست‌وجو کردیم (به‌روز شده تا 2 آگوست 2018). استنادها را بررسی و چکیده‌ها و خلاصه مقالات کنفرانس‌ها را به صورت دستی جست‌وجو کردیم. هم‌چنین برای کسب اطلاعات بیشتر، با نویسندگان مطالعه تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را برای ورود به این مرور سیستماتیک وارد کردیم که به مقایسه PDEIها در برابر دارونما، ABها، یا 5-ARIها برای حداقل چهار هفته در مردان مبتلا به BPH-LUTS پرداخته بودند.
سه نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به غربالگری منابع علمی و استخراج داده‌ها پرداختند. پیامدهای اولیه عبارت بودند از تاثیرات روی نشانه‌های ادراری ارزیابی شده بر اساس نمره بین‌المللی علامت پروستات (International Prostate Symptom Score) (IPSS کلی؛ طیف تغییر نمره از 0 تا 35، نمرات بالاتر به معنای نشانه‌های بیشتر است)، سختی در ادرار کردن ارزیابی شده بر اساس اندکس تاثیر هیپرپلازی خوش‌خیم پروستات (Benign Prostatic Hyperplasia Impact Index) (BPHII؛ دامنه تغییر نمره از 0 تا 13، نمرات بالاتر به معنای سختی بیشتر است)، و حوادث جانبی (AEs). از درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی کیفیت شواهد استفاده کردیم. نتایج کوتاه-مدت (تا 12 هفته) و طولانی‌مدت (12 هفته یا بیشتر) را به طور جداگانه بررسی کردیم.
در مجموع 16 کارآزمایی تصادفی‌سازی شده را وارد این مرور کردیم. نتایج برای پیامدهای اولیه به قرار زیر هستند:
PDEI در برابر دارونما: PEDIها در مقایسه با دارونما، ممکن است منجر به بهبودی کوچکی در نمره IPSS کلی شود (تفاوت میانگین (MD): 1.89 پائین‌تر؛ %95 فاصله اطمینان (CI): 2.27 پائین‌تر تا 1.50 پائین‌تر؛ n = 4293؛ شواهد با کیفیت پائین)، و ممکن است به میزان اندکی نمره BPHII را کاهش دهد (MD: 0.52 پائین‌تر؛ 95% CI؛ 0.71 پائین‌تر تا 0.33 پائین‌تر؛ n = 3646؛ شواهد با کیفیت پائین). نرخ‌های AEها ممکن است افزایش پیدا کنند (خطر نسبی (RR): 1.42؛ 95% CI؛ 1.21 تا 1.67؛ n = 4386؛ شواهد با کیفیت پائین). این به معنای 95 مورد AE بیشتر به ازای 1000 شرکت‌کننده است (%95 CI؛ 47 مورد بیشتر تا 151 مورد بیشتر به ازای 1000 شرکت‌کننده). نتایج مطالعه محدود به دوره درمان شش تا 12 هفته‌ای بودند.
PDEI در برابر AB: PDEIها و ABها احتمالا بهبودی مشابهی در نمره IPSS کلی ایجاد کرده (MD: 0.22 بالاتر؛ 95% CI؛ 0.49 پائین‌تر تا 0.93 بالاتر؛ n = 933؛ شواهد با کیفیت متوسط) و ممکن است تاثیر مشابهی روی نمره BPHII (MD: 0.03 بالاتر؛ 95% CI؛ 1.10 پائین‌تر تا 1.16 بالاتر؛ n = 550؛ شواهد با کیفیت پائین) و AEها (RR: 1.35؛ 95% CI؛ 0.80 تا 2.30؛ n = 936؛ شواهد با کیفیت پائین) داشته باشند. این به معنای 71 مورد AE بیشتر به ازای 1000 شرکت‌کننده است (%95 CI؛ 41 مورد کمتر تا 264 مورد بیشتر به ازای 1000 شرکت‌کننده). نتایج مطالعه محدود به دوره درمان شش تا 12 هفته‌ای بودند.
PDEI و AB در برابر AB به تنهایی: ترکیب PDEI و AB در مقایسه با AB به تنهایی ممکن است بهبودی کوچکی در نمره IPSS کلی ایجاد کند (MD: 2.56 پائین‌تر؛ 95% CI؛ 3.92 پائین‌تر تا 1.19 پائین‌تر؛ n = 193؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ شواهدی درباره نمره BPHII به دست نیاوردیم. AEها ممکن است افزایش پیدا کنند (RR: 2.81؛ 95% CI؛ 1.53 تا 5.17؛ n = 194؛ شواهد با کیفیت متوسط). این به معنای 235 مورد AE بیشتر به ازای 1000 شرکت‌کننده است (%95 CI؛ 69 مورد بیشتر تا 542 مورد بیشتر به ازای 1000 شرکت‌کننده). نتایج مطالعه محدود به دوره درمان چهار تا 12 هفته‌ای بودند.
PDEI و AB در برابر PDEI به تنهایی: ترکیب PDEI و AB در مقایسه با PDEI به تنهایی ممکن است بهبودی کوچکی را ایجاد کند (MD: 2.4 پائین‌تر؛ 95% CI؛ 6.47 پائین‌تر تا 1.67 بالاتر؛ n = 40؛ شواهد با کیفیت پائین). هیچ داده‌ای را درباره BPHII یا AEها نیافتیم. نتایج مطالعه محدود به دوره درمان چهار هفته‌ای بودند.
PDEI و 5-ARI در برابر 5-ARI به تنهایی: ترکیب PDEI و 5-ARI در کوتاه-مدت (تا 12 هفته) در مقایسه با ARI-5 به تنهایی، احتمالا منجر به بهبودی کوچکی در نمره IPSS کلی می‌شود (MD: 1.40 پائین‌تر؛ 95% CI؛ 2.24 پائین‌تر تا 0.56 پائین‌تر؛ n = 695؛ شواهد با کیفیت متوسط). هیچ شواهدی درباره نمرات BPHII یا AEها نیافتیم. ترکیب PDEI و 5-ARI در طولانی‌مدت (13 تا 26 هفته)، احتمالا منجر به کاهش کوچکی در نمره IPSS کلی می‌شود (MD: 1.00 کمتر؛ 95% CI؛ 1.83 پائین‌تر تا 0.17 پائین‌تر؛ n = 695؛ شواهد با کیفیت متوسط). هیچ شواهدی درباره تاثیرات این عوامل روی نمرات BPHII نیافتیم. ممکن است هیچ تفاوتی در نرخ‌های AEها وجود نداشته باشد (RR: 1.07؛ 95% CI؛ 0.84 تا 1.36؛ n = 695؛ شواهد با کیفیت پائین). این به معنای 19 مورد AE بیشتر به ازای 1000 شرکت‌کننده است (%95 CI؛ 43 مورد AE کمتر تا 98 مورد AE بیشتر به ازای 1000 شرکت‌کننده).
هیچ کارآزمایی را نیافتیم که به مقایسه سایر ترکیب‌های درمانی یا مقایسه عوامل مختلفی از PDEI پرداخته باشند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.