سوال مطالعه مروری: شواهد مربوط به تاثیر درمان دارویی ترکیبی را با دوز ثابت برای پیشگیری از حملات قلبی و سکته مغزی مرور کردیم. ما 13 مطالعه را شامل 9059 شرکت‌کننده پیدا کردیم.
پیشینه: هدف ما آن بود که بدانیم درمان ترکیبی با دوز ثابت داروها نسبت به سایر روش‌های جایگزین مانند مراقبت معمول، دارونما (placebo)، یا تجویز داروها به‌طور جداگانه، برای پیشگیری از حملات قلبی و سکته مغزی بهتر است یا خیر. این گزارش یک به‌روزرسانی از مروری است که سال 2014 منتشر شد.
ویژگی‌های مطالعه: شواهد تا سپتامبر 2016 به‌روز است. چهار مطالعه شامل افرادی با حمله قلبی یا سکته مغزی قبلی یا با خطر پیش‌بینی شده بالا برای ابتلا به اولین حمله قلبی بودند و پنج مطالعه پیگیری طولانی-مدت (12 ماه یا بیشتر) داشتند. خطر اصلی سوگیری با فقدان کورسازی (blinding) شرکت‌کنندگان و کارکنان ارتباط داشت که این امر از مداخله جدایی‌ناپذیر بود. بیشتر شرکت‌کنندگان مطالعه، مردان میانسال با افزایش متوسط در فشار خون یا کلسترول بودند. در دو مطالعه به‌طور خاص نیمی از شرکت‌کنندگان از اقلیت‌های قومی ابورژینال (Aboriginal) و مائوری (Maori) بودند. ترکیبات دارویی با دوز ثابت شامل دو تا پنج دارو بودند؛ تمام مطالعات شامل حداقل یک پائین آورنده فشار خون و یک پائین آورنده کلسترول می‌شدند.
نتایج کلیدی: اثرات دارو-درمانی ترکیبی با دوز ثابت روی مورتالیتی به هر علتی و بروز حملات قلبی و سکته‌های مغزی کشنده و غیر-کشنده، اصولا به دلیل تعداد کم شرکت‌کنندگانی که دچار این وقایع شدند (کمتر از 5% برای هر دو) و مقایسه با مراقبت معمول (شواهد با کیفیت پائین)، غیر-قطعی هستند. دارو-درمانی ترکیبی با دوز ثابت نسبت به گروه کنترل، از جمله دارونما (32% در مقابل 27%)، منجر به عوارض جانبی بیشتری شد (شواهد با کیفیت متوسط). این اطلاعات تعجب‌آور نیستند زیرا آسپیرین، داروهای پائین آورنده فشار خون و کلسترول در مقایسه با دارونما، با افزایش خطر عوارض جانبی شناخته می‌شوند. درمان ترکیبی با دوز ثابت داروها ممکن است تا اندازه‌ای مقدار فشار خون (˜6 میلی‌متر جیوه) و کلسترول (0.6- میلی‌مول/لیتر در LDL کلسترول) را کاهش دهند، اما این اثرات پایدار نبودند (شواهد با کیفیت متوسط برای فشار خون و کلسترول اما شواهد با کیفیت پائین برای کلسترول تام). به نظر می‌رسد درمان ترکیبی با دوز ثابت داروها با بهبود میزان پایبندی به مصرف داروها، از ASCVD پیشگیری می‌کند (شواهد با کیفیت متوسط).
کیفیت شواهد: کیفیت شواهد به دست آمده از این مطالعات عموما متوسط تا پائین بود. کارآزمایی‌های در حال انجام از درمان دارویی ترکیبی با دوز ثابت داروها احتمالا به نکات بالینی‌ای اشاره خواهند کرد تا برای تصمیم‌گیری‌ها از آنها استفاده شود.
تاثیر درمان ترکیبی با دوز ثابت داروها روی مورتالیتی به هر علتی یا وقایع ASCVD قطعی نیست. تعداد محدودی از کارآزمایی‌ها این پیامدها را گزارش کردند، و کارآزمایی‌های وارد شده عمدتا بیشتر برای مشاهده تغییرات در سطوح فاکتورهای خطر ASCVD طراحی شدند تا دیدن وقایع بالینی، که این مساله می‌تواند تا اندازه‌ای تفاوت‌های مشاهده شده را در عوامل خطر که به تفاوت‌هایی در پیامدهای بالینی بین کارآزمایی‌های فوق منجر نشدند، توضیح دهد. درمان ترکیبی با دوز ثابت داروها در مقایسه با دارونما، مقایسه کننده فعال یا مراقبت معمول، با افزایش نسبتا کم عوارض جانبی همراه است، اما می‌تواند با افزایش تبعیت از رژیم چند-دارویی همراه باشد. انجام کارآزمایی‌هایی با طول دوره بیشتر در رابطه با درمان ترکیبی با دوز ثابت داروها کمک خواهند کرد تا نشان دهیم چگونه تغییرات کوتاه-مدت در عوامل خطر می‌توانند حفظ شده و منجر به بروز تفاوت‌های مورد انتظار در حوادث بالینی شوند.
بیماری قلبی‌عروقی آترواسکلروتیک (atherosclerotic cardiovascular disease; ASCVD) علت عمده مرگومیر و ناتوانی در سراسر جهان است، با این حال نرخ کنترل عوامل خطر و پیشگیری ثانویه از ASCVD هم‌چنان پائین باقی مانده است. تجویز یک ترکیب دارویی با دوز ثابت از داروهای کاهنده فشار خون و پائین آورنده کلسترول و ضد-پلاکت در قالب یک قرص واحد، یا چند قرص (polypill)، به عنوان یک استراتژی برای کاهش بار (burden) جهانی ASCVD پیشنهاد شده است.
تعیین تاثیر درمان ترکیبی با دوز ثابت بر مورتالیتی به هر علتی، حوادث ASCVD کشنده و غیر-کشنده، و عوارض جانبی. از سوی دیگر، به دنبال تعیین تاثیر درمان ترکیبی با دوز ثابت بر فشار خون، لیپیدها، پایبندی به درمان، نرخ قطع مصرف دارو، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت، و هزینه‌ها بودیم.
در سپتامبر 2016 جست‌وجوهای قبلی خود را در CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ ISI Web of Science؛ و DARE؛ HTA، و HEED به‌روز کردیم. همچنین دو پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی را در سپتامبر 2016 جست‌وجو کردیم. هیچگونه محدودیت زبانی را در جست‌وجوهای خود اعمال نکردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را از یک درمان ترکیبی با دوز ثابت شامل حداقل یک داروی پائین آورنده فشار خون و یک داروی پائین آورنده چربی خون در مقابل مراقبت معمول (usual care)، دارونما (placebo)، یا یک مقایسه کننده دارویی فعال برای هر دوره درمانی در بزرگسالان 18 سال یا بزرگتر، بدون هیچگونه محدودیتی از نظر وجود یا عدم وجود ASCVD، انتخاب کردیم.
سه نویسنده مرور به طور جداگانه مطالعات را برای ورود انتخاب کرده و داده‌ها را برای این به‌روزرسانی استخراج کردند. با استفاده از ابزار «خطر سوگیری» کاکرین، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی کردیم. خطر نسبی (RR) را برای داده‌های دو-حالتی و تفاوت میانگین (MD) را برای داده‌های پیوسته با 95% فواصل اطمینان (CI) با استفاده از مدل اثر-ثابت در جایی که ناهمگونی پائین بود (I2 < 50%) و با کمک مدل اثرات-تصادفی زمانی که ناهمگونی بالا بود (I2 ≥ 50%)، محاسبه کردیم. برای ارزیابی کیفیت شواهد، رویکرد درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) را به کار بردیم.
در مرور ابتدایی، نه کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده را با مجموعا 7047 شرکت‌کننده شناسایی کردیم و چهار کارآزمایی دیگر (2012 شرکت‌کننده؛ محدوده میانگین سنی 62 تا 63 سال؛ 30% تا 37% را زنان تشکیل دادند) در این به‌روزرسانی وارد شدند. هشت کارآزمایی از 13 کارآزمایی، اثرات درمان ترکیبی را با دوز ثابت (fixed-dose combination; FDC) در جمعیت‌هایی که ASCVD در آنها شایع نبود، محاسبه کردند، و میانه دوره پیگیری در محدوده شش هفته تا 23 ماه قرار داشت. کارآزمایی‌های به‌روزتر عموما بزرگتر بوده و با پیگیری طولانی‌تر و خطر سوگیری کمتر همراه بودند. خطر اصلی سوگیری با فقدان کورسازی (blinding) شرکت‌کنندگان و کارکنان ارتباط داشت که این امر از مداخله جدایی‌ناپذیر بود. اثرات درمان ترکیبی با دوز ثابت داروها در مقایسه با گروه‌های مقایسه کننده (دارونما (placebo)، مراقبت معمول یا مقایسه‌کننده دارویی فعال) روی مرگومیر (FDC؛ 0.1% در مقابل کنترل: 0.1%؛ RR: 1.10؛ 95% CI؛ 0.64 تا 1.89؛ I2 = 0%؛ 5 مطالعه؛ 5300 شرکت‌کننده) و وقایع ASCVD کشنده و غیر-کشنده (FDC؛ 4.7% در مقابل کنترل: 3.7%؛ RR: 1.26؛ 95% CI؛ 0.95 تا 1.66؛ I2 = 0%؛ 6 مطالعه؛ 4517 شرکت‌کننده) غیر-قطعی بودند (شواهد با کیفیت پائین). نرخ پائین حوادث برای این پیامدها و غیر-مستقیم بودن شواهد برای مقایسه درمان ترکیبی با دوز ثابت تا مراقبت معمول در مقابل داروهای تکی نشان می‌دهند که این نتایج را باید با احتیاط تفسیر کرد. عوارض جانبی در هر دو گروه مداخله (32%) و مقایسه کننده (27%) شایع بودند، شرکت‌کنندگان تصادفی‌سازی شده برای درمان ترکیبی با دوز ثابت دارو به میزان 16% (RR: 1.16؛ 95% CI؛ 1.09 تا 1.25؛ 11 مطالعه؛ 6906 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط) با احتمال بیشتری دچار یک عارضه جانبی شدند. تفاوت میانگین (MD) در فشار خون سیستولیک بین بازوهای مداخله و کنترل معادل 6.34- میلی‌متر جیوه بود (95% CI؛ 9.03- تا 3.64-؛ 13 کارآزمایی؛ 7638 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). تفاوت میانگین (95% CI) در کلسترول تام و کلسترول LDL بین گروه مداخله و گروه کنترل به ترتیب معادل 0.61- میلی‌مول/لیتر (95% CI؛ 0.88- تا 0.35-؛ 11 کارآزمایی؛ 6565 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین) و 0.70- میلی‌مول/لیتر (95% CI؛ 0.98- تا 0.41-؛ 12 کارآزمایی؛ 7153 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط) بودند. درجه بالایی از ناهمگونی آماری در مقایسه فشار خون و لیپیدها دیده شد (I2 ≥ 80% برای همه) که قابل توضیح دادن نبود، در نتیجه باید به این نتایج با احتیاط نظر کرد. درمان ترکیبی با دوز ثابت داروها در مقایسه با مراقبت معمول (4 کارآزمایی، 3835 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط) تبعیت بیمار را از استراتژی چند-دارویی تا 44% (26% تا 65%) بهتر کرد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.