نقش آهن در کنترل کم‌خونی ناشی از شیمی‌درمانی در بیماران سرطانی که عوامل محرک اریتروپوئزیس دریافت می‌کنند

سوال مطالعه مروری: آیا استفاده از آهن به تنهایی یا به عنوان مکمل عوامل محرک اریتروپوئزیس (erythropoiesis-stimulating agents; ESAs) در افرادی که کم‌خونی ناشی از شیمی‌درمانی (chemotherapy-induced anemia; CIA) دارند، بر استفاده از ESAها به تنهایی، ارجحیت دارد؟

پیشینه: درمان CIA در حال حاضر ESAها هستند که تولید گلبول‌های قرمز خون (اریتروپوئزیس) را افزایش می‌دهند، گاهی ESAها به همراه آهن استفاده می‌شود. در برخی موارد استراتژی‌هایی همچون عدم درمان یا منتظر ماندن و نگاه کردن (wait and watch) همراه با نظارت بالینی و ترانسفیوژن گلبول‌های قرمز خون می‌توانند گزینه‌های بی‌خطر و مناسبی باشند. به منظور بررسی مزایا و ضررهای استفاده از آهن در درمان CIA یک مرور سیستماتیک انجام دادیم.

تاریخ جست‌وجو: شواهد تا فوریه 2016 به‌روز است.

ویژگی‌های مطالعه هشت کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را که تامین صنعتی شده بودند (industry-funded) وارد مرور کردیم که ESAها همراه با آهن را در برابر ESAها به تنهایی در 2087 شرکت‌کننده مقایسه کرده بودند. هیچ کارآزمایی را که به مقایسه آهن تنها در برابر ESAها به تنهایی پرداخته باشد، پیدا نکردیم.

منبع تامین مالی مطالعه: تمامی کارآزمایی‌های وارد شده حمایت مالی دریافت کرده بودند.

نتایج کلیدی: اضافه کردن آهن به ESAها پاسخ هماتوپوئتیک را در افراد دچار CIA بهبود می‌بخشد. استفاده از آهن همراه با ESAها می‌تواند احتمال نیاز به ترانسفیوژن خون را کاهش داده و سطح هموگلوبین را بهبود بخشد. در رابطه با تاثیر اضافه کردن آهن بر بهبود کیفیت زندگی شواهدی پیدا نکردیم. هم‌چنین شواهدی وجود نداشت که تفاوت در زمان تا پاسخ هماتوپوئتیک و خطر بروز لخته خونی را در وریدهای افراد مبتلا به CIA که تحت درمان با آهن و ESAها قرار گرفته بودند، با افرادی که از ESAها به تنهایی استفاده کرده بودند، نشان دهد. در چهار کارآزمایی که مرگ‌ومیرهای وابسته به درمان را گزارش کرده بودند، میان 997 شرکت‌کننده هیچ موردی از این پیامد رخ نداده بود. عوارض دیگر شامل یبوست، استفراغ و اسهال بودند و بین گروهی که با ESAها و آهن درمان شده بودند و گروهی که ESAها را به تنهایی دریافت کرده بودند، مشابه بود. هیچ یک از کارآزمایی‌ها داده‌های مربوط به بقا را گزارش نکرده بودند.

کیفیت شواهد: کیفیت شواهد مربوط به پاسخ ‌هماتوپوئتیک بالا بود. کیفیت شواهد مربوط به ترانسفیوژن گلبول‌های قرمز متوسط بود، چرا که برآورد تخمین تجمعی اطلاعات آن تنوع زیادی داشت. کیفیت شواهد مربوط به تغییر در هموگلوبین و زمان تا پاسخ هماتوپوئتیک، به علت متغیر بودن تخمین تجمعی و اینکه نتایج در مطالعات مختلف یکسان نبودند، پائین بود. کیفیت شواهد برای کیفیت زندگی، پائین بود. در مورد خطر تشکیل لخته‌های خونی در وریدها کیفیت شواهد متوسط بود، چون تخمین تجمعی متفاوت بود. از آنجا که RCTهای وارد شده طول مدت پیگیری کمی داشتند (تا 20 هفته)، تاثیرات طولانی-مدت افزودن مکمل آهن نامشخص هستند.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

این مرور سیستماتیک نشان داد که افزودن آهن به ESAها پاسخ هماتوپوئتیک بالاتری را در پی خواهد داشت، احتمال نیاز به ترانسفیوژن‌های RBC را کاهش می‌دهد، سطوح Hb را بهبود می‌بخشد و به نظر می‌رسد به خوبی تحمل می‌شود. هیچ یک از RCTهای وارد شده، بقای کلی (overall survival; OS) را گزارش نکرده بودند. شواهدی دال بر تفاوت در کیفیت زندگی با استفاده از مکمل آهن پیدا نکردیم.

خلاصه کامل را بخوانید...
پیشینه: 

از عوامل محرک اریتروپوئزیس (erythropoiesis-stimulating agents; ESAs) به طور معمول در درمان کم‌خونی ناشی از شیمی‌درمانی (chemotherapy-induced anemia; CIA) استفاده می‌شود. با این حال نزدیک به نیمی از بیماران هیچ مزیتی از آن نمی‌برند.

اهداف: 

ارزیابی مزایا و ضررهای استفاده از آهن به عنوان مکمل ESA و نیز آهن تنها در مقایسه با ESA به تنهایی، در کنترل CIA.

روش‌های جست‌وجو: 

به جست‌وجوی کارآزمایی‌های مرتبط در پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های بالینی کاکرین (CENTRAL) (شماره 1، ژانویه 2016)؛ MEDLINE (از 1950 تا فوریه 2016) و www.clinicaltrials.gov پرداختیم و هیچ محدودیتی را از نظر زبانی اعمال نکردیم.

معیارهای انتخاب: 

تمامی کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) که به مقایسه «آهن همراه با ESA» یا «آهن تنها» در برابر «ESA تنها» در افراد مبتلا به CIA پرداخته بودند، برای ورود به این مطالعه واجد شرایط بودند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد نظر کاکرین استفاده کردیم.

نتایج اصلی: 

هشت RCT (با 12 مقایسه) را که ESA را همراه با آهن در برابر ESA به تنهایی مقایسه کرده بودند، شناسایی کردیم که در مجموع 2087 شرکت‌کننده داشتند. هیچ کارآزمایی نیافتیم که آهن تنها را در برابر ESA تنها در افراد مبتلا به CIA مقایسه کرده باشد. هیچ یک از RCTهای وارد شده، بقای کلی (overall survival; OS) را گزارش نکرده بودند. مکمل آهن به علاوه ESAها، در مقایسه با ESAها به تنهایی، تاثیر مفیدی بر پاسخ هماتوپوئتیک داشت (خطر نسبی (RR): 1.17؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.09 تا 1.26؛ 0.0001 > P؛ 11 مقایسه؛ 1712 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا). با در نظر گرفتن 35% تا 80% خطر پایه برای پاسخ هماتوپوئتیک بدون استفاده از مکمل آهن، برای به دست آوردن پاسخ هماتوپوئتیک در یک بیمار می‌بایست بین هفت تا 16 بیمار را درمان کرد. در آنالیز زیر-گروه، RCTهایی که از آهن داخل-وریدی استفاده کرده بودند، بر آنهایی که از ESAها و آهن استفاده کرده بودند، ارجحیت داشتند (RR: 1.20؛ 95% CI؛ 1.10 تا 1.31؛ 0.00001 > P، هشت مقایسه؛ 1321 شرکت‌کننده)، در حالی که هیچ شواهدی دال بر وجود تفاوت در پاسخ هماتوپوئتیک در RCTهایی که از آهن خوراکی استفاده کرده بودند، نیافتیم (RR: 1.04؛ 95% CI؛ 0.87 تا 1.24؛ 0.68 = P؛ سه مقایسه؛ 391 شرکت‌کننده). هیچ گونه شواهدی مبنی بر تفاوت بین زیر-گروه‌های استفاده کننده از آهن به شکل IV و آهن خوراکی وجود نداشت (0.16 = P). هم‌چنین شواهدی وجود نداشت که نشان دهد بین زیر-گروه‌هایی از انواع مختلف آهن (0.31 = P) و انواع مختلف ESAها (0.16 = P) از نظر پاسخ هماتوپوئتیک تفاوت وجود دارد.

اضافه کردن مکمل آهن به ESA می‌تواند سودمند باشد، چرا که تعداد کمتری از شرکت‏‌کنندگانی که با این رژیم درمان شده بودند، در مقایسه به شرکت‏‌کنندگانی که با فقط ESA درمان شده بودند، به ترانسفیوژن گلبول قرمز خون (red blood cell; RBC) نیاز پیدا کردند (RR: 0.74؛ 95% CI؛ 0.60 تا 0.92؛ 0.007 = P؛ 11 مقایسه؛ 1719 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). با در نظر گرفتن 7% تا 40% خطر پایه برای ترانسفیوژن RBC بدون استفاده از مکمل آهن، لازم است برای اجتناب از ترانسفیوژن RBC در یک بیمار بین 10 تا 57 بیمار تحت درمان قرار گیرند.

شواهدی به دست نیاوردیم که نشان دهد افزودن آهن به ESAها تفاوتی در میانه (median) زمان تا پاسخ هماتوپوئتیک ایجاد می‌کند (نسبت خطر (HR): 0.93؛ 95% CI؛ 0.67 تا 1.28؛ 0.65 = P؛ هفت مقایسه؛ 1042 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). در آنالیز زیر-گروه، RCTهایی که در آنها از دکستران (HR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.36 تا 2.52؛ 0.92 = P؛ سه مقایسه؛ 340 شرکت‌کننده) و سوکروز آهن (HR: 1.15؛ 95% CI؛ 0.60 تا 2.21؛ 0.67 = P؛ یک مقایسه؛ 102 شرکت‌کننده) و سولفات آهن (HR: 1.24؛ 95% CI؛ 0.99 تا 1.56؛ 0.06 = P؛ یک مقایسه؛ 55 شرکت‌کننده) استفاده شده بود، در مقایسه با RCTهایی که از گلوکونات (HR: 0.78؛ 95% CI؛ 0.65 تا 0.94؛ 0.01 = P؛ دو مقایسه ؛464 شرکت‌کننده) استفاده کرده بودند، هیچ تفاوتی را بین استفاده از مکمل‌های آهن در برابر استفاده از ESAها به تنهایی از لحاظ میانه (median) زمان تا پاسخ هماتوپوئتیک نشان نداده بودند (0.02 = P). هم‌چنین شواهدی وجود نداشت که نشان دهد بین زیر-گروه‌هایی از روش‌های مختلف تجویز آهن (0.13 = P) و انواع مختلف ESAها (0.46 = P) از نظر میانه (median) زمان تا پاسخ هماتوپوئتیک تفاوت وجود دارد.

نتایج بررسی‌های ما نشان داد که اضافه کردن آهن به ESAها می‌تواند سطح هموگلوبین (hemoglobin; Hb) را بهبود بخشد (تفاوت میانگین (MD): 0.48؛ 95% CI؛ 0.10 تا 0.86؛ 0.01 = P؛ هفت مقایسه؛ 827 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت پائین). شواهدی وجود داشت که نشان می‌داد در RCTهایی که در آنها از آهن به شکل IV استفاده شده بود (MD: 0.84؛ 95% CI؛ 0.21 تا 1.46؛ 0.009 = P؛ چهار مقایسه؛ 436 شرکت‌کننده) در مقایسه با آهن خوراکی (MD: 0.07؛ 95% CI؛ 0.19- تا 0.34؛ 0.59 = P؛ سه مقایسه؛ 391 شرکت‌کننده) میانگین تغییر سطح Hb متفاوت بود (0.03 = P). RCTهایی که در آنها از دکستران استفاده شده بود (MD: 1.55؛ 95% CI؛ 0.62 تا 2.47؛ 0.001 = P؛ دو مقایسه؛ 102 شرکت‌کننده) در مقایسه با RCTهایی که از گلوکونات (MD: 0.54؛ 95% CI؛ 0.15- تا 1.22؛ 0.12 = P؛ دو مقایسه؛ 334 شرکت‌کننده) و سولفات آهن (MD: 0.07؛ 95% CI؛ 0.19- تا 0.34؛ 0.59 = P؛ سه مقایسه؛ 391 شرکت‌کننده) استفاده کرده بودند، شواهدی حاکی از تفاوت بین استفاده از مکمل آهن و ESAها به تنهایی، از لحاظ میانگین تغییر در سطح Hb ارائه دادند (0.007 = P). در RCTهایی که از اپویتین (epoetin) استفاده کرده بودند، شواهدی مبنی بر تفاوت در میانگین تغییر در سطح HB با استفاده از مکمل آهن در برابر ESAها به تنهایی (MD: 0.77؛ 95% CI؛ 0.25 تا 1.29؛ 0.004 = P؛ پنج مقایسه؛ 337 شرکت‌کننده) در مقایسه با RCTهایی که از داربی‌پویتین (darbepoetin) استفاده کرده بودند (MD: 0.10؛ 95% CI؛ 0.13 - تا 0.33؛ 0.38 = P؛ دو مقایسه؛ 490 شرکت‌کننده)، وجود داشت (0.02 = P).

هیچ گونه شواهدی دال بر وجود تفاوت در کیفیت زندگی با اضافه شدن آهن به ESAها پیدا نکردیم (تفاوت میانگین استاندارد شده: 0.01؛ 95% CI؛ 0.10- تا 0.12؛ 0.88 = P؛ سه RCT؛ 1124 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا).

هم‌چنین در رابطه با تفاوت در خطر ترومبوآمبولی مرحله III-IV شواهدی وجود نداشت (RR: 0.95؛ 95% CI؛ 0.54 تا 1.65؛ 0.85 = P؛ سه RCT؛ 783 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت متوسط). بروز مورتالیتی وابسته به درمان (treatment-related mortality; TRM) معادل 0% بود (چهار مقایسه؛997 شرکت‌کننده؛ شواهد با کیفیت بالا).

دیگر عوارض جانبی شایع شامل استفراغ، خستگی و لوکوپنی بودند و میزان آنها در هر دو بازوی مطالعه یکسان گزارش شد.

به طور کلی خطر سوگیری (bias) در سراسر پیامدها در سطح بالا تا پائین بود. از آنجا که RCTهای وارد شده طول مدت پیگیری کمی داشتند (تا 20 هفته)، تاثیرات طولانی-مدت افزودن مکمل آهن نامشخص هستند. مهم‌ترین دلیل ما برای پائین در نظر گرفتن کیفیت شواهد، ناهمگونی بین مطالعات وارد شده و عدم-دقت در نتایج بود.

یادداشت‌های ترجمه: 

این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.

Tools
Information
اشتراک گذاری