در این مرور سیستماتیک، شواهد حاصل از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده را در مورد اثربخشی و بی‌خطری (safety) استفاده از فاکتورهای محرک کلونی گرانولوسیت (G-CSF) و فاکتورهای محرک کلونی گرانولوسیت-ماکروفاژ (GM-CSF) در درمان سندرم‌های میلودیسپلاستیک خلاصه و آنالیز کردیم. بانک‌های اطلاعاتی پزشکی متعددی را جست‌وجو کرده و هفت کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده را پیدا کردیم که منطبق با معیار ورود از پیش تعریف شده بودند. کارآزمایی‌هایی را وارد آوردیم که G-CSF یا GM-CSF را به همراه اریتروپویزیس (تولید گلبول‌های قرمز)، عوامل محرک (ESA)، شیمی‌درمانی یا بدون مراقبت حمایتی، در بیماران تازه تشخیص داده شده، مقایسه کردند.
پیشینه
سندرم‌های میلودیسپلاستیک (MDS)، گروه ناهمگونی از سرطان‌های خون هستند که با تولید ناقص یک یا چند رده از سلول‌های بنیادی خون مشخص می‌شوند. MDS، بیماری نادری در افراد زیر 50 سال است، اما در افراد مسن‌تر از 70 سال اختلال خون‌ساز (اختلال خون و مغز استخوان، یا مشکل در تولید و ساختار سلول‌های خونی) شایعی به شمار می‌آید. نشانه‌های بیماری بستگی دارد به رده سلولی که درگیر شده و شامل خونریزی، ضعف عمومی و عفونت‌های باکتریال می‌شود.
درمان استاندارد در افراد پیر و کم خطر محدود به شیمی‌درمانی با دوز کم و مراقبت‌های حمایتی می‌شود (ترانسفیوژن خون و فاکتورهای رشد هماتوپویتیک مثل ESAها، محرک گلبول‌های قرمز و G-CSF و GM-CSF، محرک گلبول‌های سفید). بیماران پرخطر، با پیوند سلول‌های بنیادی خون یا به صورت تسکینی با شیمی‌درمانی با دوز بالا (همواره همراه با مراقبت حمایتی) درمان می‌شوند.
فاکتورهای رشد میلوئید، تولید سلول‌های مشخصی را تحریک می‌کنند. آنها توسط بدن انسان به صورت طبیعی آزاد می‌شوند، اما می‌توانند به صورت دارویی نیز سنتز شده و برای بهبود تعداد سلول‌های خونی و اجتناب از بروز عفونت‌ها به کار می‌روند. تاثیر فاکتورهای رشدی مورد بحث است، به دلیل اینکه تاثیر آنها بر پیشرفت بیماری به سمت لوکمی حاد میلوئید (AML)، یعنی سرطان خون تهاجمی‌تر، بقا و عفونت‌ها هنوز مشخص نشده است.
ویژگی‌های مطالعه
این مطالعه مروری، شامل هفت کارآزمایی است که تاثیر G-CSF یا GM-CSF را به صورت تصادفی‌سازی شده بررسی کردند.
نتایج کلیدی
پنج کارآزمایی G-CSF را به همراه مراقبت استاندارد (N = 337) بررسی کردند. از این مقایسه‌ها هیچ متاآنالیزی برای پیامدها صورت نگرفت، زیرا نتایج به صورت غیر قابل مقایسه گزارش شده و روش انجام کارآزمایی‌ها نامناسب بودند. هیچ شواهدی دال بر تفاوت میان «G-CSF کمکی» و «فقط درمان استاندارد» از لحاظ بقای کلی، بقای بدون پیشرفت بیماری، زمان لازم تا پیشرفت به سمت AML، عفونت‌ها، و بروز ترانسفیوژن محصولات خونی وجود نداشت. کیفیت زندگی و عوارض جانبی شدید اصلا گزارش نشدند.
دو کارآزمایی GM-CSF را به همراه فقط درمان استاندارد (N = 149) بررسی کردند. متاآنالیز در مورد بقای کلی، هیچ شواهدی را از تفاوت میان بیمارانی که GM-CSF دریافت کرده و آنهایی که دریافت نکردند، نشان نداد. همه پیامدهای از پیش تعریف شده دیگر به روشی غیر قابل مقایسه یا فقط در یک کارآزمایی مورد آنالیز قرار گرفتند و انجام هیچ متاآنالیزی بدون وجود شواهدی برای تفاوت، امکان‌پذیر نبود. داده‌های زمان لازم برای پیشرفت به سمت لوکمی حاد و کیفیت زندگی اصلا گزارش نشدند.
به‌طور خلاصه، هیچ شواهدی را دال بر وجود تفاوت از لحاظ بقای کلی، بقای بدون پیشرفت بیماری، رخداد عفونت، کیفیت زندگی، زمان لازم تا پیشرفت به سمت AML، بروز ترانسفیوژن خون و عوارض جانبی (مثل عفونت، خونریزی و تهوع) برای هر دو فاکتور رشد پیدا نکردیم.
علاوه بر این، دو کارآزمایی را شناسایی کردیم که 244 بیمار را بدون انتشار نتایج برای هر بازوی کارآزمایی پیش از اینکه همه بیماران بتوانند GM-CSF (طراحی متقاطع (cross-over)) دریافت کنند، ارزیابی کردند. هم‌چنین، دو کارآزمایی را یافتیم، که بدون انتشار هیچ نتیجه‌ای در مراحل اولیه متوقف شدند.
گرچه هفت کارآزمایی را با 486 بیمار، دو کارآزمایی متقاطع و دو مطالعه منتشر نشده و تکمیل نشده را شناسایی کردیم، این مرور سیستماتیک اصولا نشان می‌دهد که اطلاعات زیادی در دسترس نیست، که از استفاده از G-CSF و GM-CSF برای پیشگیری از بروز عفونت‌ها، طولانی کردن بقا یا بهبود کیفیت زندگی پشتیبانی کنند.
کیفیت شواهد
شواهد تا 3 دسامبر 2015 به‌روز است.
کیفیت شواهد برای همه تحلیل‌های G-CSF به دلیل عدم دقت بسیار زیاد و سوگیری احتمالی انتشار بسیار پائین است (سه کارآزمایی به صورت متن کامل گزارش نشدند، اگرچه چندین سال قبل به صورت چکیده منتشر شده‌اند). کیفیت شواهد برای تمام آنالیزهای GM-CSF به دلیل عدم دقت بسیار بالا، در سطح پائین درجه‌بندی شد.
اگرچه هفت کارآزمایی را با مجموع 486 بیمار، و دو مطالعه منتشر نشده و زودتر از موعد پایان یافته را شناسایی کردیم، این مرور سیستماتیک نشان می‌دهد که اطلاعات بسیار کمی در دسترس است، که از استفاده از G-CSF و GM-CSF برای پیشگیری از بروز عفونت، طولانی کردن بقا و بهبود کیفیت زندگی پشتیبانی کنند. تاثیر مداخله بر پیشرفت بیماری به سمت AML مشخص نشد.
سندرم‌های میلودیسپلاستیک (myelodysplastic syndromes; MDS) گروه ناهمگونی از بیماری‌های خونی بوده که با دیسپلازی یک یا چند رده از سلول‌های بنیادی خونی مشخص می‌شوند. درمان استاندارد آنها، مراقبت حمایتی از نشانه‌هایی است که رخ می‌دهند و شامل ترانسفیوژن گلبول‌های قرمز یا تجویز عوامل محرک اریتروپویزیس (erythropoiesis-stimulating agents; ESAs) در موارد آنمی یا درمان با گرانولوسیت (granulocyte; G-CSF) و فاکتورهای محرک کلونی گرانولوسیت و گرانولوسیت-ماکروفاژ (granulocyte-macrophage colony stimulating factors; GM-CSF) در موارد نوتروپنی است.
هدف این مطالعه مروری، بررسی شواهد درمان بیماران مبتلا به MDS با G-CSF و GM-CSF به همراه درمان استاندارد در مقایسه با همان درمان استاندارد یا همان درمان استاندارد به همراه دارونما (placebo) است.
MEDLINE (1950 تا 3 دسامبر 2015) و CENTRAL پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین، تا 3 دسامبر 2015)، هم‌چنین خلاصه مقالات کنفرانس‌ها (انجمن هماتولوژی آمریکا، انجمن سرطان‌شناسی بالینی آمریکا، انجمن هماتولوژی اروپا، انجمن سرطان‌شناسی پزشکی اروپا) را برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) جست‌وجو کردیم. دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم نتایج جست‌وجو را غربالگری کردند.
RCTهایی را وارد کردیم که G-CSF یا GM-CSF را به همراه درمان استاندارد در بیماران مبتلا به MDS تازه تشخیص داده شده، بررسی کردند.
از نسبت‌های خطر (HR) به عنوان اندازه‌گیری تاثیر مداخله بر بقای کلی (overall survival; OS)، بقای بدون پیشرفت بیماری (progression-free survival; PFS)، و زمان لازم تا پیشرفت بیماری، و از خطر نسبی (RR) برای ارزیابی نرخ‌های پاسخ به درمان، عوارض جانبی، و استفاده از آنتی‌بیوتیک و بستری شدن در بیمارستان استفاده کردیم. دو نویسنده مستقلا اطلاعات را استخراج و خطر سوگیری (bias) را بررسی کردند. با پژوهشگران دو کارآزمایی برای دستیابی به اطلاعات زیر گروه تماس گرفته شد، اما اطلاعات بیشتری از ایشان به دست نیامد. G-CSF و GM-CSF به صورت جداگانه آنالیز شدند.
در مجموع 566 رکورد را غربالگری کردیم. هفت RCT با 486 بیمار شناسایی شدند، اما فقط توانستیم روی دو مطالعه GM-CSF متاآنالیز (meta-analysis) انجام دهیم. عمدتا به دلیل اطلاعات از دست رفته، خطر سوگیری این کارآزمایی‌ها نامشخص بود. تمامی کارآزمایی‌ها، تصادفی‌سازی شده و برچسب-باز (open-label) بودند. با این حال، سه کارآزمایی فقط به صورت چکیده منتشر شدند، بنابراین قادر به بررسی جزئیات خطر سوگیری این کارآزمایی‌ها نبودیم. به‌طور کلی، اطلاعات به صورت مقایسه‌ای گزارش نشده و پیامدهای مربوط به بیمار مثل بقا، زمان لازم تا پیشرفت به سوی لوکمی حاد میلوئید (myeloid leukaemia; AML) یا بروز عفونت فقط در دو کارآزمایی گزارش شدند.
پنج RCT؛ (N = 337)، اثربخشی G-CSF را به همراه درمان استاندارد (مراقبت حمایتی، شیمی‌درمانی یا اریتروپویتین (erythropoietin)) بررسی کردند. به دلیل گزارش‌دهی نامناسب و ناسازگار بودن آنها، نتوانستیم برای هرکدام از پیامدهای از پیش برنامه‌ریزی شده، متاآنالیز انجام دهیم. هیچ شواهدی دال بر وجود تفاوت در بقای کلی (نسبت خطر (HR): 0.80؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.44 تا 1.47)، بقای بدون پیشرفت بیماری (فقط مقدار P مشخص شد)، پیشرفت بیماری به سمت AML، بروز عفونت و تعداد دفعات ترانسفیوژن گلبول قرمز (متوسط تعداد 12 بار ترانسفیوژن گلبول قرمز در هر گروه) وجود ندارد. سطح کیفیت شواهد برای تمامی پیامدها، به دلیل عدم دقت زیاد و سوگیری بالقوه انتشار (سه کارآزمایی که فقط چکیده‌ای از آنها گزارش شد)، بسیار پائین در نظر گرفته شد. اطلاعات کیفیت زندگی و عوارض جانبی شدید در هیچ یک از کارآزمایی‌های وارد شده، گزارش نشدند.
دو RCT؛ (N = 149)، GM-CSF را به همراه درمان استاندارد (شیمی‌درمانی) ارزیابی کردند. برای مورتالیتی (دو RCT؛ HR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.62 تا 1.26)، هیچ شواهدی را از وجود تفاوت پیدا نکردیم ( شواهد با کیفیت پائین ). اطلاعات بقای بدون پیشرفت بیماری و عوارض جانبی شدید، بدون وجود شواهدی برای تفاوت بین دو گروه ( شواهد با کیفیت پائین )، در هر دو مطالعه قابل مقایسه نبود. برای عفونت‌ها، ترانسفیوژن پلاکت و گلبول قرمز، هیچ شواهدی از وجود تفاوت پیدا نشد، با این حال، این پیامدها را فقط یک کارآزمایی گزارش کرد ( شواهد با کیفیت پائین ). زمان لازم برای پیشرفت به سمت AML و کیفیت زندگی اصلا گزارش نشدند.
به علاوه، دو کارآزمایی متقاطع (cross-over) را شامل 244 بیمار شناسایی کردیم که GM-CSF را با دارونما مقایسه کردند، ولی نتایج مربوط به هر بازو را پیش از تقاطع‌سازی منتشر نکردند. علاوه بر این، دو مطالعه در حال انجام را شناسایی کردیم که یکی از آنها به دلیل قطع حمایت دارویی متوقف شد، و دیگری زودتر خاتمه یافت، هر دو بدون انتشار نتایج.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.