پیشینه
دمانس اصطلاحی است که برای توصیف گروهی از بیماری‌ها به کار می‌رود که معمولا در اواخر دوره زندگی ایجاد می‌شوند، و توانایی فرد را برای تفکر، یادآوری، برقراری ارتباط و مدیریت فعالیت‌های روزمره به‌طور مستقل دچار اختلال می‌کنند. این بیماری می‌تواند در اثر چندین بیماری مختلف مغزی ایجاد شود، اما شایع‌ترین شکل آن، دمانس ناشی از بیماری آلزایمر است. در حال حاضر، هیچ درمان دارویی وجود ندارد که بتواند از ابتلا به دمانس پیشگیری کرده یا پیشرفت آن را متوقف کند، اما دو کلاس دارویی وجود دارد - مهار کننده‌های کولین‌استراز (cholinesterase inhibitor) (دونپزیل (donepezil)، ریواستیگمین (rivastigmine) و گالانتامین (galantamine)) و ممانتین (memantine)- که برای درمان برخی از نشانه‌ها تائید شده و به‌طور گسترده‌ای تجویز می‌شوند. آنها عمدتا برای دمانس ناشی از بیماری آلزایمر استفاده می‌شوند اما گاهی اوقات برای انواع دیگر دمانس نیز تجویز می‌شوند. بیشتر کارآزمایی‌هایی که تاثیرات این داروها را بررسی کردند، بسیار کوتاه-مدت بوده‌اند (معمولا شش ماه)، در حالی که دمانس معمولا سال‌ها طول می‌کشد. داروها می‌توانند عوارض جانبی ناخواسته‌ای در برخی افراد داشته باشند. در مورد تاثیرات طولانی-مدت آنها و اینکه تا چه حد برای دمانس شدید مفید و سودمند هستند، عدم قطعیت وجود دارد زیرا کشورهای مختلف توصیه‌های متفاوتی را ارائه می‌دهند. بنابراین تصمیم‌گیری در مورد اینکه مصرف این داروها باید متوقف شوند یا خیر و اینکه چه زمانی پس از شروع باید متوقف شوند، برای پزشکان و بیماران دشوار است.
هدف این مطالعه مروری چه بود؟
هدف ما در این مرور، خلاصه کردن بهترین شواهد مربوط به این موضوع بود که توقف مصرف مهار کننده‌های کولین‌استراز یا ممانتین برای افراد مبتلا به دمانس که حداقل به مدت دو ماه از آنها استفاده کردند، مفید بود یا مضر.
آنچه ما انجام دادیم
تا اکتبر سال 2020 به جست‌وجوی کارآزمایی‌هایی پرداختیم که: افراد مبتلا به دمانسی را وارد کردند که مهار کننده کولین‌استراز یا ممانتین یا هر دو را دریافت کردند؛ افراد را به‌طور تصادفی به گروهی از بیماران كه درمان را ادامه داده و گروهی كه درمان را متوقف كردند، اختصاص دادند؛ و آنچه را که در این دو گروه رخ داد، مقایسه کردند.
آنچه ما پیدا کردیم
هفت کارآزمایی (759 شرکت‌کننده) را برای ورود به این مرور یافتیم. همه شرکت‌کنندگان مبتلا به دمانس ناشی از بیماری آلزایمر بودند، اما در برخی کارآزمایی‌ها، بیماری خفیف تا متوسط و در برخی دیگر متوسط تا شدید یا بسیار شدید گزارش شد. شش کارآزمایی تاثیرات قطع مصرف مهار کننده کولین‌استراز و یک کارآزمایی تاثیرات قطع مصرف مهار کننده کولین‌استراز (به‌ویژه دونپزیل) یا ممانتین را بررسی کردند. ما تصمیم گرفتیم که نتایج این کارآزمایی را با شش کارآزمایی دیگر تجمیع نکنیم. تاثیرات در دوره‌های زمانی مختلف در کارآزمایی‌های متفاوت اندازه‌گیری شد. تاثیرات مداخله را به‌طور جداگانه در 2 ماه اول (کوتاه-مدت)، بین 3 تا 11 ماه (میان-مدت)، و پس از یک سال یا بیشتر (طولانی-مدت) بررسی کردیم.
هنگامی که تاثیر مداخله را بر مهارت‌های تفکر و حافظه بررسی کردیم، دریافتیم که ادامه درمان با یک مهار کننده کولین‌استراز در مقایسه با قطع درمان، ممکن است در کوتاه-مدت و میان-مدت مفید باشد و احتمالا در طولانی-مدت نیز مفید خواهد بود. مداخله برای توانایی در انجام فعالیت‌های روزمره، شاید تاثیری اندک یا عدم تاثیر در کوتاه-مدت داشته و تاثیر در میان-مدت بسیار نامطمئن است، اما ادامه درمان در طولانی-مدت شاید مزیتی به همراه داشته باشد. ادامه درمان برای مشکلات مربوط به خلق‌وخو و رفتار ممکن است مزایایی در کوتاه-مدت و میان-مدت داشته باشد، اما در طولانی-مدت اینگونه نیست. ما هیچ شواهد آشکاری را در مورد تاثیرات قطع مصرف این داروها بر سلامت فیزیکی بیماران یا خطر مرگ پیدا نکردیم. شواهد بسیار اندکی در مورد تاثیر مداخله بر کیفیت زندگی یا احتمال انتقال به مراکز مراقبتی برای ادامه زندگی وجود داشت. ما شواهد کافی را در اختیار نداشتیم تا ببینیم نتایج با شدت دمانس متفاوت بود یا خیر.
سطح اطمینان ما به نتایج، عمدتا به دلیل کم بودن تعداد کارآزمایی‌ها و شرکت‌کنندگان، وجود برخی مشکلات در رابطه با نحوه انجام کارآزمایی‌ها و نتایج غیر-دقیق آماری، از متوسط تا بسیار پائین متغیر بود.
نتیجه‌گیری‌های ما
اگرچه عدم قطعیت در مورد نتایج وجود داشت، بیشتر شواهد به مزایای ادامه درمان با مهار کننده‌های کولین‌استراز اشاره داشتند. هیچ شواهدی در مورد انواع دمانس غیر از بیماری آلزایمر وجود نداشت، و ما نتوانستیم در مورد ادامه یا قطع درمان در مراحل مختلف بیماری نتیجه‌گیری‌های خاصی انجام دهیم. هیچ کارآزمایی‌ای را پیدا نکردیم که فقط قطع مصرف ممانتین را بررسی کرده باشد.
این نتایج ممکن است به بیماران و پزشکان آنها در تصمیم‌گیری برای ادامه دادن یا ندادن درمان کمک کند، اگرچه عوامل دیگری مانند عوارض جانبی در هر بیمار و ترجیحات بیمار نیز مهم هستند.
این مرور نشان می‌دهد که قطع مصرف مهار کننده‌های کولین‌استراز ممکن است منجر به بدتر شدن وضعیت شناختی، عصبی‌روانی و عملکردی نسبت به ادامه درمان شود، اگرچه این یافته با شواهد محدودی، تقریبا با قطعیت پائین یا بسیار پائین، حمایت می‌شود. از آنجا که همه شرکت‌کنندگان مبتلا به دمانس ناشی از بیماری آلزایمر بودند، یافته‌های ما قابل تعمیم به دیگر انواع دمانس نیست. ما نتوانستیم مشخص کنیم که تاثیرات قطع مصرف مهار کننده‌های کولین‌استراز متفاوت از شدت دمانس در ابتدای مطالعه بود یا خیر. در حال حاضر هیچ شواهدی برای هدایت تصمیم‌گیری‌ها در مورد قطع مصرف ممانتین وجود ندارد. انجام RCTهای بیشتری با طراحی خوب، در سراسر طیف وسیعی از شدت‌ها و شرایط دمانس مورد نیاز است. ما از دو کارآزمایی در حال انجام ثبت شده آگاه هستیم. برای تصمیم‌گیری در مورد قطع مصرف این داروها، پزشکان باید احتیاط کرده، و شواهد به دست آمده را از کارآزمایی‌های موجود در کنار سایر عوامل مهم برای بیماران و مراقبان آنها در نظر بگیرند.
دمانس (dementia) یک سندرم پیشرونده است که با زوال حافظه، تفکر و رفتار، و اختلال در توانایی انجام فعالیت‌های روزمره تشخیص داده می‌شود. دو کلاس دارویی - مهار كننده‌های كولین‌استراز (cholinesterase inhibitors) (دونپزیل (donepezil)، گالانتامین (galantamine) و ریواستیگمین (rivastigmine)) و ممانتین (memantine) - به‌طور گسترده‌ای برای دمانس ناشی از بیماری آلزایمر تائید شده‌اند، و ریواستیگمین نیز برای دمانس بیماری پارکینسون دارای مجوز است. این داروها برای کاهش نشانه‌ها و به تاخیر انداختن روند پیشرفت بیماری در این موارد و گاهی اوقات در سایر اشکال دمانس تجویز می‌شوند. در رابطه با مزایا و عوارض جانبی این داروها در طولانی-مدت و در دمانس شدید، تاثیرات توقف مصرف و مناسب‌ترین زمان برای قطع درمان عدم قطعیت‌هایی دیده می‌شود.
ارزیابی تاثیرات توقف مصرف یا ادامه مصرف مهار کننده‌های کولین‌استراز یا ممانتین، یا هر دو، در افراد مبتلا به دمانس بر: پیامدهای شناختی، عصبی‌روانی و عملکردی، نرخ نهادینه شدن (institutionalisation)، حوادث جانبی، خروج از کارآزمایی‌ها، مورتالیتی، کیفیت زندگی و پیامدهای مرتبط با مراقب.
پایگاه ثبت تخصصی گروه دمانس و بهبود شناختی در کاکرین را با استفاده از اصطلاحات مناسب برای بازیابی مطالعات مربوط به مهار کننده‌های کولین‌استراز یا ممانتین تا 17 اکتبر 2020 جست‌وجو کردیم. پایگاه‌های ثبت تخصصی شامل رکوردهایی از کارآزمایی‌های بالینی شناسایی شده از طریق جست‌وجو‌های ماهانه در تعدادی از بانک‌های بزرگ اطلاعاتی مراقبت سلامت، چندین پایگاه ثبت کارآزمایی، و منابع علمی منتشر نشده است.
همه کارآزمایی‌های کنترل شده و تصادفی‌سازی شده‌ای (RCTها) را وارد کردیم که توقف مصرف مهار کننده‌های کولین‌استراز یا ممانتین، یا هر دو، را با ادامه مصرف همان دارو یا داروها مقایسه کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم استنادها و مقالات دارای متن کامل را برای ورود ارزیابی کردند، داده‌ها را از کارآزمایی‌های وارد شده استخراج و خطر سوگیری (bias) را با استفاده از ابزار خطر سوگیری کاکرین ارزیابی کردند. در جایی که کارآزمایی‌ها به اندازه کافی مشابه بودند، داده‌های مربوط به پیامدها را در کوتاه-مدت (تا 2 ماه پس از تصادفی‌سازی)، میان-مدت (3 تا 11 ماه) و طولانی-مدت (12 ماه یا بیشتر) تجمیع کردیم. قطعیت کلی شواهد برای هر پیامد با استفاده از روش‌های درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی شد.
شش کارآزمایی را که توقف مصرف مهار کننده کولین‌استراز و یک کارآزمایی را که توقف مصرف دونپزیل یا ممانتین را بررسی کردند، وارد کردیم. هیچ‌یک از کارآزمایی‌ها به ارزیابی فقط توقف مصرف ممانتین نپرداختند. مصرف داروها در پنج کارآزمایی به‌طور ناگهانی و در دو کارآزمایی به‌صورت گام-به-گام (stepwise) متوقف شد. همه شرکت‌کنندگان، مبتلا به دمانس ناشی از بیماری آلزایمر، با شدت‌های خفیف تا بسیار شدید، بودند و در زمان ورود به مطالعه مهار کننده‌های کولین‌استراز را بدون عوارض جانبی شناخته شده مصرف می‌کردند. کارآزمایی‌های وارد شده 759 شرکت‌کننده را برای ورود به گروه‌های درمانی مرتبط با این مرور تصادفی‌سازی کردند. مدت زمان مطالعه از 6 هفته تا 12 ماه متغیر بود. مطالعات وارد شده برای انجام تجزیه‌وتحلیل برنامه‌ریزی شده زیرگروه بسیار اندک بودند. برخی مطالعات را در معرض خطر نامشخص یا بالای سوگیری انتخاب، عملکرد، تشخیص، ریزش نمونه (attrition) یا گزارش‌دهی در نظر گرفتیم.
قطع درمان در مقایسه با ادامه مصرف مهار کننده‌های کولین‌استراز، ممکن است با بدتر شدن عملکرد شناختی در کوتاه-مدت همراه باشد (تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD): 0.42-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.64- تا 0.21-؛ 4 مطالعه؛ قطعیت پائین)، اما تاثیر مداخله در میان-مدت بسیار نامطمئن است (SMD: -0.40؛ 95% CI؛ 0.87- تا 0.07؛ 3 مطالعه؛ قطعیت بسیار پائین). در تجزیه‌وتحلیل حساسیت، با حذف داده‌های حاصل از مطالعه‌ای که فقط شامل شرکت‌کنندگانی بود که قبلا پاسخ نسبتا ضعیفی به دونپزیل نشان داده بودند، ناسازگاری کاهش یافت و دریافتیم که عملکرد شناختی ممکن است در گروه قطع درمان در میان-مدت بدتر شده باشد (SMD: -0.62؛ 95% CI؛ 0.94- تا 0.31-). داده‌های به دست آمده از یک مطالعه طولانی-مدت‌تر نشان می‌دهد که قطع مصرف مهار کننده کولین‌استراز احتمالا با عملکرد شناختی بدتری در 12 ماه همراه است (تفاوت میانگین (MD): 2.09- در امتیازات آزمون کوتاه وضعیت ذهنی استاندارد شده (Standardised Mini-Mental State Examination; SMMSE)؛ 95% CI؛ 3.43- تا 0.75-؛ قطعیت متوسط).
توقف درمان ممکن است تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در وضعیت‌های عملکردی در کوتاه-مدت ایجاد کند (SMD: -0.25؛ 95% CI؛ 0.54- تا 0.04؛ 2 مطالعه؛ قطعیت پائین) و تاثیر آن در میان-مدت نامطمئن است (SMD: -0.38؛ 95% CI؛ 0.74- تا 0.01-؛ 2 مطالعه؛ قطعیت بسیار پائین). قطع مصرف مهار کننده کولین‌استراز پس از 12 ماه احتمالا منجر به اختلال عملکرد بیشتری نسبت به ادامه درمان می‌شود (MD؛ 3.38- در امتیازات مقیاس فعالیت‌های روزمره زندگی بریستول (Bristol Activities of Daily Living Scale; BADLS)؛ 95% CI؛ 6.67- تا 0.10-؛ یک مطالعه؛ قطعیت متوسط). قطع درمان ممکن است با بدتر شدن نشانه‌های عصبی‌روانی در کوتاه-مدت و میان-مدت همراه باشد، اگرچه نمی‌توانیم از حداقل تاثیر صرف‌نظر کنیم (به ترتیب: SMD: -0.48؛ 95% CI؛ 0.82- تا 0.13-؛ 2 مطالعه؛ قطعیت پائین؛ و SMD: -0.27؛ 95% CI؛ 0.47- تا 0.08-؛ 3 مطالعه؛ قطعیت پائین). داده‌های حاصل از یک مطالعه نشان می‌دهد که قطع مصرف مهار کننده کولین‌استراز ممکن است منجر به تغییری اندک یا عدم تغییر در وضعیت عصبی‌روانی در 12 ماه شود (MD: -0.87 در امتیازات پرسشنامه عصبی‌روانی (Neuropsychiatric Inventory; NPI)؛ 95% CI؛ 8.42- تا 6.68؛ قطعیت متوسط).
هیچ شواهد آشکاری را مبنی بر تاثیر قطع مصرف بر خروج بیماران از گروه درمانی به دلیل عدم اثربخشی دارو یا بدتر شدن وضعیت کلی پزشکی (نسبت شانس (OR): 1.53؛ 95% CI؛ 0.84 تا 2.76؛ 4 مطالعه؛ قطعیت پائین)، تاثیر بر تعداد حوادث جانبی (OR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.57 تا 1.27؛ 4 مطالعه؛ قطعیت پائین) یا حوادث جانبی جدی (OR: 0.80؛ 95% CI؛ 0.46 تا 1.39؛ 4 مطالعه؛ قطعیت پائین) و بر مورتالیتی (OR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.36 تا 1.55؛ 5 مطالعه؛ قطعیت پائین) پیدا نکردیم. نهادینه شدن در یک کارآزمایی گزارش شد، اما استخراج داده‌ها برای گروه‌های مرتبط با این مرور امکان‌پذیر نبود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.