سوال مطالعه مروری
هدف نویسندگان مرور کاکرین، ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) مصرف تیبولون (tibolone) برای درمان زنان در دوره پیش از یائسگی و حول‌وحوش آن بود.
پیشینه
تیبولون یک گزینه در دسترس برای درمان نشانه‌های یائسگی است و داده‌های کوتاهمدت، اثربخشی آن را نشان می‌دهند. با این حال، ارائه دهندگان مراقبت سلامت باید تعادل میان مزایا و خطرات مصرف تیبولون را در نظر بگیرند، زیرا نگرانی‌هایی در مورد افزایش خطر ابتلا به سرطان پستان و آندومتر و سکته مغزی ایجاد شده‌اند.
ویژگی‌های مطالعه
تعداد 46 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را شامل 19,976 زن یائسه شده، وارد مرور کردیم. اکثر مطالعات، مصرف تیبولون را برای درمان نشانه‌های وازوموتور یائسگی ارزیابی کردند. برخی از مطالعات اهداف دیگری را گزارش کردند: چهار RCT با هدف ارزیابی بی‌خطری مداخله برای آندومتر، چهار مورد برای ارزیابی الگوی خونریزی، پنج مورد برای ارزیابی پوکی استخوان یا پیشگیری از شکستگی استخوان، یک مورد برای ارزیابی پیامد جنسی و سه مورد برای ارزیابی بی‌خطری آن در زنان با سابقه سرطان پستان انجام شدند؛ دو مطالعه استفاده از تیبولون را در زنان مبتلا به فیبروئیدها یا لوپوس اریتماتوز (lupus erythematosus) بررسی کردند. شواهد تا اکتبر 2015 به‌روز است.
نتایج کلیدی
شواهدی با کیفیت متوسط نشان می‌دهد که تاثیر تیبولون در کاهش نشانه‌های وازوموتور در زنان یائسه شده بیشتر از دارونما (placebo) و کمتر از هورمون درمانی (hormone therapy; HT) ترکیبی است. داده‌ها نشان می‌دهند که اگر 67% از زنانی که دارونما مصرف می‌کنند، دچار نشانه‌های وازوموتور شوند، در این صورت میان 35% و 45% از زنانی که تیبولون مصرف می‌کنند، دچار این نشانه‌ها خواهند شد؛ و اگر 7% از زنانی که HT ترکیبی مصرف می‌کنند، دچار نشانه‌های وازوموتور شوند، در این صورت میان 8% و 14% از زنانی که تیبولون مصرف می‌کنند، دچار این نشانه‌ها خواهند شد. شواهدی با کیفیت متوسط هم‌چنین نشان می‌دهند که تیبولون با نرخ بالاتری از خونریزی برنامه‌ریزی نشده نسبت به دارونما همراه است، اما این نرخ نسبت به HT کمتر است.
تیبولون در مقایسه با دارونما، خطر عود سرطان پستان را در زنان با سابقه سرطان پستان افزایش داده و ممکن است نرخ سکته مغزی را در زنان بالای 60 سال بیشتر کند. هیچ شواهدی حاکی از آن نیست که تیبولون خطر دیگر عوارض جانبی جدی را افزایش می‌دهد، و هیچ شواهدی، تفاوتی را میان تیبولون و HT از نظر بروز عوارض جانبی طولانی‌مدت نشان نمی‌دهد. تقریبا تمام شواهد در مورد عوارض جانبی کیفیت بسیار پائینی داشته و حوادث گزارش شده به ندرت رخ دادند.
کیفیت شواهد
بیشتر شواهد از کیفیت پائین یا بسیار پائینی برخوردار بودند. محدودیت‌ها شامل خطر بالای سوگیری (bias) در کارآزمایی‌های وارد شده، نرخ بسیار پائین حوادث و تضاد منافع احتمالی بود. بیست و شش مورد از این مطالعات توسط تولید کنندگان دارو تامین مالی شدند و 14 مطالعه دیگر منبع حمایت مالی خود را اعلام نکردند.
شواهدی با کیفیت متوسط نشان می‌دهد که تیبولون در کاهش نشانه‌های وازوموتور یائسگی موثرتر از دارونما است، اما کمتر از HT موثر بوده، و با نرخ بالای خونریزی برنامه‌ریزی نشده نسبت به دارونما، اما با نرخ کمتری نسبت به HT همراه است.
تیبولون در مقایسه با دارونما، نرخ عود سرطان پستان را در زنان با سابقه سرطان پستان افزایش داده و ممکن است نرخ سکته مغزی را در زنان بالای 60 سال افزایش دهد. هیچ شواهدی نشان نمی‌دهد که تیبولون خطر بروز دیگر عوارض جانبی طولانی‌مدت را افزایش می‌دهد، یا اینکه از لحاظ بی‌خطری طولانی‌مدت با HT متفاوت است.
بیشتر شواهد از کیفیت پائین یا بسیار پائینی برخوردار بودند. محدودیت‌ها شامل خطر بالای سوگیری (bias) و عدم دقت بودند. اکثر مطالعات توسط تولید کنندگان دارو تامین مالی شده یا منبع حمایت مالی خود را اعلام نکردند.
تیبولون (tibolone) یک استروئید صناعی است که، بر اساس داده‌های کوتاهمدت حاکی از اثربخشی آن، برای درمان نشانه‌های یائسگی استفاده می‌شود. تعادل میان مزایا و خطرات مصرف تیبولون را در نظر گرفتیم.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) تیبولون در درمان زنان در دوره پیش از یائسگی و حول‌وحوش آن.
در اکتبر 2015، پایگاه ثبت تخصصی گروه زنان و باروری در کاکرین (CGF)، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE؛ Embase و PsycINFO (از زمان آغاز به کار)، Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL) و clinicaltrials.gov را جست‌وجو کردیم. فهرست منابع مقالات بازیابی شده را بررسی کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که تیبولون را در برابر دارونما (placebo)، استروژن‌ها و/یا هورمون درمانی (hormone therapy; HT) ترکیبی در زنان در دوره پیش از یائسگی و حول‌وحوش آن مقایسه کردند.
از پروسیجرهای روش‌شناسی (methodology) استاندارد مرکز همکاری‌های کاکرین (The Cochrane Collaboration) استفاده کردیم. پیامدهای اولیه عبارت بودند از نشانه‌های وازوموتور، خونریزی واژینال برنامه‌ریزی نشده و عوارض جانبی طولانی‌مدت. پیامدهای بی‌خطری و خونریزی را در مطالعاتی شامل زنان با یا بدون نشانه‌های یائسگی ارزیابی کردیم.
تعداد 46 RCT (شامل 19,976 زن) را وارد مرور کردیم. اکثر RCTها، مصرف تیبولون را برای درمان نشانه‌های وازوموتور یائسگی ارزیابی کردند. برخی از مطالعات، اهداف دیگری داشتند، مانند ارزیابی الگوهای خونریزی، بی‌خطری مداخله برای آندومتر، سلامت استخوان، تمایلات جنسی و بی‌خطری آن در زنان با سابقه سرطان پستان. دو کارآزمایی شامل زنان مبتلا به لیومیومای رحم (uterine leiomyoma) یا لوپوس اریتماتوز (lupus erythematosus) بودند.
تیبولون در برابر دارونما
نشانه‌های وازوموتور
تیبولون موثرتر از دارونما بود (تفاوت میانگین استاندارد شده (SMD): 0.99-؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.10- تا 0.89-؛ هفت RCT؛ 1657 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط)، اما حذف کارآزمایی‌هایی که دارای خطر بالای سوگیری ریزش نمونه (attrition bias) بودند، میزان تاثیر را کاهش داد (SMD: -0.61؛ 95% CI؛ 0.73- تا 0.49-؛ نسبت شانس (OR): 0.33؛ 85% CI؛ 0.27 تا 0.41). شواهد نشان می‌دهد که اگر 67% از زنان با مصرف دارونما دچار نشانه‌های وازوموتور شوند، در این صورت میان 35% و 45% از زنان با مصرف تیبولون دچار این نشانه‌ها می‌شوند.
خونریزی برنامه‌ریزی نشده
احتمال بروز خونریزی با تیبولون بیشتر بود (OR: 2.79؛ 95% CI؛ 2.10 تا 3.70؛ نه RCT؛ 7814 زن؛ I 2 = 43%؛ شواهد با کیفیت متوسط). شواهد نشان می‌دهد که اگر 18% از زنان با مصرف دارونما دچار خونریزی برنامه‌ریزی نشده شوند، در این صورت میان 31% و 44% از زنان با مصرف تیبولون دچار این عارضه خواهند شد.
عوارض جانبی طولانی‌مدت
طول دوره پیگیری در بیشتر مطالعاتی که این پیامدها را گزارش کردند، دو تا سه سال (بین سه ماه و سه سال) بود.
سرطان پستان
هیچ شواهدی را مبنی بر تفاوت میان گروه‌ها در زنان بدون سابقه سرطان پستان پیدا نکردیم (OR: 0.52؛ 95% CI؛ 0.21 تا 1.25؛ چهار RCT؛ 5500 زن؛ I 2 = 17%؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). میان زنان با سابقه سرطان پستان، مصرف تیبولون با افزایش خطر مرتبط بود (OR: 1.5؛ 95% CI؛ 1.21 تا 1.85؛ دو RCT؛ 3165 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط).
حوادث سربروواسکولار
هیچ شواهد قطعی را مبنی بر تفاوت میان گروه‌ها به لحاظ حوادث سربروواسکولار نیافتیم (OR: 1.74؛ 95% CI؛ 0.99 تا 3.04؛ چهار RCT؛ 7930 زن؛ I 2 = 0%؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). بیشتر داده‌ها را از فقط یک RCT تکی (4506 = n) با مشارکت زنان مبتلا به پوکی استخوان در رده سنی 60 تا 85 سال به دست آوردیم که به دلیل افزایش خطر ابتلا به سکته مغزی، زودتر از موعد متوقف شد.
دیگر پیامدها
سطح کیفیت شواهد برای دیگر پیامدها پائین یا بسیار پائین بود، بدون وجود شواهد بارزی مبنی بر تفاوت میان گروه‌ها. تخمین اثرگذاری مداخله به شرح زیر بود:
• سرطان آندومتر: OR: 2.04؛ 95% CI؛ 0.79 تا 5.24؛ نه RCT؛ 8504 زن؛ I 2 = 0%.
• حوادث قلبی‌عروقی: OR: 1.38؛ 95% CI؛ 0.84 تا 2.27؛ چهار RCT؛ 8401 زن؛ I 2 = 0%.
• حوادث ترومبوآمبولی وریدی: OR: 0.85؛ 95% CI؛ 0.37 تا 1.97؛ 9176 زن؛ I 2 = 0%.
• مورتالیتی به هر علتی: OR: 1.06؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.41؛ چهار RCT؛ 8242 زن؛ I 2 = 0%.
تیبولون در برابر HT ترکیبی
نشانه‌های وازوموتور
HT ترکیبی موثرتر از تیبولون بود (SMD: 0.17؛ 95% CI؛ 0.06 تا 0.28؛ OR: 1.36؛ 95% CI؛ 1.11 تا 1.66؛ نه مطالعه؛ 1336 زن؛ شواهد با کیفیت متوسط). این نتیجه برای آنالیز حساسیت (sensitivity) که کارآزمایی‌های با خطر بالای سوگیری ریزش نمونه را حذف کرد، قوی بود، بدین معنا که تیبولون ضرر کمی بیشتر داشت (SMD: 0.25؛ 95% CI؛ 0.09 تا 0.41؛ OR: 1.57؛ 95% CI؛ 1.18 تا 2.10). شواهد نشان می‌دهد که اگر 7% از زنان با مصرف HT ترکیبی دچار نشانه‌های وازوموتور شوند، در این صورت میان 8% و 14% از زنان با مصرف تیبولون دچار این نشانه‌ها خواهند شد.
خونریزی برنامه‌ریزی نشده
تیبولون با نرخ کمتری از خونریزی همراه بود (OR: 0.32؛ 95% CI؛ 0.24 تا 0.41؛ 16 RCT؛ 6438 زن؛ I 2 = 72%؛ شواهد با کیفیت متوسط). شواهد نشان می‌دهد که اگر 47% از زنان با مصرف HT ترکیبی دچار خونریزی برنامه‌ریزی نشده شوند، در این صورت میان 18% و 27% از زنان با مصرف تیبولون دچار این عارضه خواهند شد.
عوارض جانبی طولانی‌مدت
طول دوره پیگیری در بیشتر مطالعاتی که این پیامدها را گزارش کردند، دو تا سه سال (بین سه ماه و سه سال) بود. سطح کیفیت شواهد بسیار پائین بود، بدون وجود شواهد بارزی مبنی بر تفاوت میان گروه‌ها. تخمین اثرگذاری مداخله به شرح زیر بود:
• سرطان آندومتر: OR: 1.47؛ 95% CI؛ 0.23 تا 9.33؛ پنج RCT؛ 3689 زن؛ I 2 = 0%.
• سرطان پستان: OR: 1.69؛ 95% CI؛ 0.78 تا 3.67؛ پنج RCT؛ 4835 زن؛ I 2 = 0%.
• حوادث ترومبوآمبولی وریدی: OR: 0.44؛ 95% CI؛ 0.09 تا 2.14؛ چهار RCT؛ 4529 زن؛ I 2 = 0%.
• حوادث قلبی‌عروقی: OR: 0.63؛ 95% CI؛ 0.24 تا 1.66؛ دو RCT؛ 3794 زن؛ I 2 = 0%.
• حوادث سربروواسکولار: OR: 0.76؛ 95% CI؛ 0.16 تا 3.66؛ چهار RCT؛ 4562 زن؛ I 2 = 0%.
• مورتالیتی به هر علتی: فقط یک رویداد گزارش شده است (دو RCT؛ 970 زن).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.