سوال مطالعه مروری
آیا افزودن سالمترول (salmeterol) روزانه به کورتیکواستروئید استنشاقی (inhaled corticosteroid; ICS) برای بزرگسالان و کودکان مبتلا به آسم ایمن است؟
پیشینه
یکی دیگر از مرورهای کاکرین نشان داد که استفاده از سالمترول روزانه بدون ICS روزانه برای بزرگسالان مبتلا به آسم منجر به افزایش حوادث جانبی جدی شد (مرگومیر یا بستری شدن در بیمارستان). ما می‌خواستیم بدانیم که عوارض جانبی (مضر) بیشتری با مصرف سالمترول روزانه به علاوه ICS رخ می‌دهد یا خیر. ما فقط عوارض جانبی زیر را بررسی کردیم - مرگومیر، پذیرش در بیمارستان و تاثیرات تهدید کننده زندگی. مزایای مصرف سالمترول را برای پیامدهای دیگر بررسی نکردیم. به دلیل شواهد جدید به دست آمده از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده بزرگ درباره سالمترول در ترکیب با ICS، در 11,679 بزرگسال و 6208 کودک مبتلا به آسم، ما این مرور را در سال 2018 به‌روز کردیم.
ویژگی‌های مطالعه
در کل، ما 41 مطالعه را با 27,951 بزرگسال و هشت مطالعه با 8453 کودک وارد کرده‌ایم. تقریبا تمام مطالعات از ترکیب اسپری استنشاقی برای تجویز سالمترول با ICS استفاده کردند و آن را با دوز مشابه ICS به طور میانگین در شش ماه مقایسه کردند.
نتایج کلیدی
ما تفاوتی را از نظر خطر مرگومیر یا حوادث جانبی جدی در بزرگسالان یا کودکان نیافتیم.
در کل یازده نفر از 14,233 بزرگسال مصرف کننده سالمترول روزانه و ICS، هم‌چنین 13 نفر از 13,718 بزرگسال مصرف کننده ICS روزانه با دوز مشابه فوت کردند. برای هر 1000 بزرگسال درمان شده در 25 هفته، محققان یک مورد مرگومیر را با ICS به تنهایی و خطر ناشی از سالمترول و ICS را در بروز یک مورد مرگومیر گزارش کردند (95% فاصله اطمینان (CI): 0 تا 2 مورد مرگومیر). مرگومیر در هیچ یک از مطالعات انجام شده در مورد آسم وجود نداشت و محققان هیچ موردی را از مرگ و‌میر میان کودکان گزارش نکردند.
یک حادثه جانبی جدی غیر-کشنده به هر علتی در 332 بزرگسال مصرف کننده سالمترول روزانه با ICS در مقایسه با 282 بزرگسال مصرف کننده ICS روزانه به تنهایی رخ داد. برای هر 1000 بزرگسال که به مدت 25 هفته تحت درمان قرار گرفتند، 21 مورد حادثه جانبی جدی در ICS به تنهایی اتفاق افتاد و خطر ناشی از سالمترول و ICS در 23 فرد بزرگسال وجود داشت (95% CI)؛ 20 تا 27).
در مقایسه با 62 نفر از 4224 کودک در گروه ICS روزانه به تنهایی، در مجموع 65 نفر از 4229 کودک مصرف کننده سالمترول روزانه با ICS از یک حادثه جانبی جدی به هر علتی رنج می‌بردند. برای هر 1000 کودک درمان شده به مدت 23 هفته، 15 مورد حادثه جانبی جدی در ICS به تنهایی اتفاق افتاد و هم‌چنین خطر مرتبط با سالمترول و ICS نیز در 15 کودک دیده شد (95% CI؛ 11 تا 22).
کیفیت شواهد
نویسندگان مرور به طور کلی خطر سوگیری (bias) به هر علتی را پائین ارزیابی کردند. دو مطالعه جدید بزرگ، ارزیابی مستقلی را برای شناسایی علل حوادث جانبی جدی مرتبط با آسم انجام دادند. این امر داده‌های فعلی مربوط به عوارض آسم را قابل اطمینان‌تر از گزارش‌های قبلی می‌کند.
نتیجه‌گیری‌ها
کارآزمایی‌ها مرگ‌و‌میرهای ناشی از آسم را میان 27,951 بزرگسال یا 8453 کودک تصادفی‌سازی شده برای دریافت سالمترول و ICS روزانه یا ICS به تنهایی به طور میانگین در بیش از شش ماه گزارش نکردند. خطر مرگومیر ناشی از آسم هنگام دریافت هر دو درمان بسیار پائین بود، اما در مورد این‌که خطر مرگومیر ناشی از آسم با افزودن سالمترول به ICS، تغییر می‌کند یا خیر، نامطمئن هستیم.
اکنون می‌توانیم بگوییم که تخمین بدترین حالت (حاشیه ایمنی) این مرور این است که برای یک فرد اضافی پذیرش شده در بیمارستان، حداقل 152 بزرگسال و 139 کودک باید به مدت شش ماه با سالمترول و ICS درمان شوند (در مقایسه با ICS به تنهایی). این خطرات احتمالی باید در برابر مزایای تجربه شده توسط افراد دریافت کننده درمان ترکیبی سنجیده شوند.
افرادی که در این کارآزمایی‌های جدید تحت نظارت قرار گرفتند بیش از 90% از درمان‌های تجویز شده خود را دریافت کردند. این میزان بسیار بیشتر از میانگین میزان دارویی است که افراد در خارج از کارآزمایی دریافت می‌کنند. بنابراین تاثیرات نشان داده شده در کارآزمایی‌ها ممکن است با تاثیرات تجربه شده توسط افرادی که در خانه اسپری‌های استنشاقی خود را به میزان تجویز شده دریافت نمی‌کنند، متفاوت باشد.
از آنجایی که تعداد بسیار کمی از افراد مبتلا به آسم می‌میرند، کارآزمایی‌های لازم برای تعیین تفاوت‌های بین نرخ مرگومیر باید بسیار بزرگ باشند. بنابراین احتمالا ممکن نیست که بدانیم افزودن سالمترول به ICS منجر به مرگومیر بیشتری میان شرکت‌کنندگان در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده است یا خیر - چرا که این کارآزمایی‌ها بسیار بزرگ، اجرای آنها دشوار و گران خواهند بود. ممکن است استفاده از مطالعات شاهد-موردی یا مرور مرگ‌و‌میرهای ناشی از آسم بهتر باشد (از جمله رکوردهای پزشکی).
ما تفاوتی را از نظر خطر مرگومیر یا حوادث جانبی جدی در بزرگسالان یا کودکان نیافتیم. با این حال، نویسندگان کارآزمایی‌ها، مرگومیر ناشی از آسم را میان 27,951 بزرگسال یا 8453 کودکی که برای دریافت منظم سالمترول و ICS یا ICS به تنهایی در میانگین مدت شش ماه تصادفی‌سازی شدند، گزارش نکردند. بنابراین، خطر مرگومیر ناشی از آسم در هر دو روش درمان بسیار پائین بود، اما هم‌چنان در مورد این‌که خطر مرگومیر ناشی از آسم با افزودن سالمترول به ICS تغییر می‌کند یا خیر، نامطمئن هستیم.
ورود کارآزمایی‌های جدید باعث افزایش دقت تخمین‌ها برای SAEهای غیر-کشنده به هر علتی شد. ما اکنون می‌توانیم بگوییم بدترین مورد تخمین زده شده این است که برای یک فرد اضافی بستری شده در بیمارستان، حداقل 152 بزرگسال و 139 کودک باید به مدت شش ماه با ترکیب سالمترول و ICS درمان شوند (در مقایسه با درمان با ICS به تنهایی). این خطرات احتمالی هنوز هم باید در برابر مزایایی که افراد دریافت کننده درمان ترکیبی تجربه کردند، وزن داده شوند.
با این حال بیش از 90% از درمان‌های تجویز شده در کارآزمایی‌های جدید باید استفاده شوند، بنابراین تاثیرات مشاهده شده ممکن است با تاثیرات مشاهده شده با سالمترول در ترکیب با ICS در عمل روزانه متفاوت باشند.
شواهد اپیدمیولوژیک ارتباط بین استفاده از آگونیست‌های بتا₂ (beta₂-agonists) و افزایش مرگومیر ناشی از آسم را نشان داده‌اند. بحث‌های بسیاری پیرامون ارتباط علی احتمالی این ارتباط و این که آگونیست‌های بتا₂ طولانی-اثر (long-acting beta₂-agonists; LABA) منظم (روزانه) ایمن هستند یا خیر، وجود دارند، به خصوص اگر در ترکیب با کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (corticosteroids; ICSs) استفاده شوند. این یک نسخه به‌روز از مرور کاکرین است که در حال حاضر شامل داده‌های حاصل از دو کارآزمایی بزرگ شامل 11,679 بزرگسال و 6208 کودک است؛ و هر دو توسط سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) تایید شده بودند.
ارزیابی خطرات مرگومیر و حوادث جانبی جدی (SAEs) غیر-کشنده در کارآزمایی‌هایی که شرکت‌کنندگان آنها مبتلا به آسم مزمن بوده و برای دریافت سالمترول روزانه و ICS در برابر همان دوز ICS تصادفی‌سازی شدند.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده را با استفاده از پایگاه ثبت تخصصی گروه راه‌های هوایی در کاکرین شناسایی کردیم. برای یافتن داده‌های کارآزمایی منتشر نشده، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های بالینی را کنترل کردیم. هم‌چنین پرونده‌های مربوط به سالمترول (salmeterol) را در FDA کنترل کردیم. تاریخ آخرین جست‌وجو 10 اکتبر 2018 بود.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده با طراحی موازی را که شامل بزرگسالان، کودکان یا هر دوی مبتلا به آسم با هر شدت بودند را وارد کردیم که برای درمان با سالمترول منظم و ICS (با اسپری‌های استنشاقی جداگانه یا ترکیبی) در برابر همان دوز از ICS حداقل به مدت 12 هفته تصادفی‌سازی شدند.
ما این مرور را با توجه به پروسیجرهای استاندارد مورد انتظار کاکرین انجام دادیم. داده‌های منتشر نشده درباره مرگومیر و SAEها از حامیان را از ClinicalTrials.gov و از موارد ارسال شده به FDA به دست آوردیم. اطمینان خود را به شواهد بر اساس توصیه‌های فعلی سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) ارزیابی کردیم.
در این مرور 41 مطالعه (27,951 شرکت‌کننده) را که میان بزرگسالان و نوجوانان انجام شده بودند، همراه با هشت مطالعه (8453 شرکت‌کننده) در مورد کودکان وارد کردیم. خطر سوگیری (bias) کلی را برای عوارض به هر علتی پائین قضاوت کرده و داده‌های مربوط به SAEها را از تمام نویسندگان مطالعات دریافت کردیم. همه به جز 542 بزرگسال (و هیچ کدام از کودکان)، سالمترول (salmeterol) و فلوتیکازون (fluticasone) را در یک اسپری استنشاقی مشابه (ترکیب) مصرف کردند.
مرگ‌ومیرها
در کل یازده نفر از 14,233 بزرگسال مصرف کننده سالمترول و ICS روزانه فوت کردند، هم‌چنین 13 نفر از 13,718 فرد مصرف کننده ICS روزانه با دوز مشابه فوت کردند. نسبت شانس (OR) پتوی تجمعی (pooled Peto) معادل 0.80 بود (95% فاصله اطمینان (CI): 0.36 تا 1.78؛ شرکت‌کنندگان = 27,951؛ مطالعات = 41؛ I² = 0%؛ شواهد با قطعیت متوسط). به عبارت دیگر، برای هر 1000 بزرگسالی که به مدت 25 هفته تحت درمان قرار گرفتند، یک مورد مرگومیر میان افراد دریافت کننده ICS به تنهایی رخ داد و خطر مرتبط میان افراد مصرف کننده سالمترول و ICS نیز یک مورد مرگومیر بود (95% CI؛ 0 تا 2 مورد مرگومیر).
هیچ کودکی فوت نکرد و هیچ فرد بزرگسال یا کودکی به دلیل آسم فوت نکردند، بنابراین ما در مورد مرگومیر در کودکان و مرگومیر به دلیل آسم در هر گروه سنی، هم‌چنان نامطمئن هستیم.
حوادث جانبی جدی غیر-کشنده
در مجموع 332 بزرگسالی که به طور منظم سالمترول با ICS دریافت کردند در مقایسه با 282 بزرگسالی که به طور منظم ICS دریافت کردند، هیچ موردی از SAE غیر-کشنده را تجربه نکردند. OR پتوی تجمعی 1.14 بود (95% CI؛ 0.97 تا 1.33؛ شرکت‌کنندگان = 27,951؛ مطالعات = 41؛ I² = 0%؛ شواهد با قطعیت متوسط). برای هر 1000 بزرگسالی که به مدت 25 هفته تحت درمان قرار گرفتند، 21 بزرگسال با ICS به تنهایی دچار SAE شدند، و خطر بالقوه آن برای افراد دریافت کننده سالمترول و ICS 23 بزرگسال بود (95% CI؛ 20 تا 27).
شصت‌وپنج نفر از 4229 کودک که به طور منظم سالمترول با ICS دریافت کردند در مقایسه با 62 نفر از 4224 کودک دریافت کننده ICS به طور منظم، از SAE به هر علتی رنج بردند. OR پتوی تجمعی 1.04 بود (95% CI؛ 0.73 تا 1.48؛ شرکت‌کنندگان = 8453؛ مطالعات = 8؛ I² = 0%؛ شواهد با قطعیت متوسط). برای هر 1000 کودکی که به مدت 23 هفته تحت درمان قرار گرفتند، 15 کودک با ICS به تنهایی دچار SAE شد و خطر مربوطه آن برای کودکان دریافت کننده سالمترول و ICS، معادل 15 کودک بود (95% CI؛ 11 تا 22).
حوادث جانبی جدی مرتبط با آسم
هشتاد و 67 بزرگسال در هر گروه، به ترتیب، SAE غیر-کشنده مرتبط با آسم را تجربه کردند. OR پتوی تجمعی 1.15 بود (95% CI؛ 0.83 تا 1.59؛ شرکت‌کنندگان = 27,951؛ مطالعات = 41؛ I² = 0%؛ شواهد با قطعیت پائین). برای هر 1000 بزرگسالی که به مدت 25 هفته تحت درمان قرار گرفتند، پنج بزرگسال دریافت کننده ICS به تنهایی SAE مرتبط با آسم داشتند، و خطر مربوطه میان بزرگسالان دریافت کننده سالمترول و ICS، معادل شش بزرگسال بود (95% CI؛ 4 تا 8).
بیست‌ونه کودک دریافت کننده سالمترول و ICS و 23 کودک دریافت کننده ICS به تنهایی عوارض مرتبط با آسم را گزارش کردند. OR پتوی تجمعی 1.25 بود (95% CI؛ 0.72 تا 2.16؛ شرکت‌کنندگان = 8453؛ مطالعات = 8؛ I² = 0%؛ شواهد با قطعیت متوسط). برای هر 1000 کودکی که به مدت 23 هفته تحت درمان قرار گرفتند، پنج کودک دریافت کننده ICS به تنهایی دچار SAE مرتبط با آسم شدند و خطر مربوطه میان کودکان دریافت کننده سالمترول و ICS هفت کودک بود (95% CI؛ 4 تا 12).
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.