پیام‌های کلیدی
• هنگام مقایسه درمان طولانی‌مدت با آگونیست‌های هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRHa) و درمان کوتاه‌مدت، تفاوتی اندک تا عدم تفاوت میان گروه‌ها از نظر میزان تولد زنده و میزان بارداری ادامه‌دار وجود داشت، اما درمان طولانی‌مدت ممکن است منجر به نرخ بالاتر بارداری بالینی (جایی که جنین دیده یا شنیده می‌شود) شود.
• ما مطمئن نیستیم که تفاوتی در میزان تولد زنده و بارداری بالینی برای دیگر مقایسه‌های مورد مطالعه وجود داشته باشد، به‌جز برای مقایسه دوز 100 میکروگرم در مقایسه با دوز 25 میکروگرم در یک درمان کوتاه‌مدت، که نشان داد بارداری بالینی ممکن است با دوز 100 میکروگرم بهبود یابد.
• انجام تحقیقات بیشتری برای بررسی مقرون‌به‌صرفه بودن و قابلیت پذیرش درمان‌های مختلف مورد نیاز است.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
آگونیست‌های هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRHa) همراه با تزریق هورمونی که تخمدان‌ها را تحریک می‌کند تا از آزاد شدن زودرس تخمک‌ها پیش‌از برداشت آنها به روش برنامه‌ریزی شده با استفاده از یک روش جراحی پیشگیری کنند، استفاده می‌شوند. نشان داده شده که GnRHa باعث بهبودی در نرخ بارداری می‌شود. روش‌های مختلفی برای استفاده از GnRHa در متون علمی شرح داده شده‌اند. ما خواستیم موثرترین راه را برای تجویز GnRHa به منظور افزایش تعداد نوزادان متولد شده و نرخ بارداری ادامه‌دار، علاوه‌بر کاهش نرخ سقط جنین و سندرم تحریک شدید تخمدان (OHSS) (عارضه جانبی درمان با داروهای باروری) پیدا کنیم.
ما چه‌کاری را انجام دادیم؟
ما شواهدی را بررسی کردیم که کدام داروها (به شکل GnRHa) برای تجویز همراه با هورمون‌ها به منظور تحریک تخمدان‌ها در زنانی که تلاش می‌کنند از طریق روش‌های کمکی باردار شوند، عملکرد بهتری دارند.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
ما 40 مطالعه را با حضور 4148 زن پیدا کردیم که استفاده از GnRHa را به روش‌های مختلف در طول درمان کمک‌باروری مقایسه کردند. نوزده مورد از این مطالعات (1582 زن) یک درمان طولانی‌مدت (که در آن GnRHa حداقل دو هفته پیش‌از تحریک هورمون شروع می‌شود) را با یک درمان کوتاه‌مدت (که در آن GnRHa با تحریک هورمونی شروع می‌شود) مقایسه کردند.
نتایج اصلی
هنگام مقایسه درمان طولانی‌مدت با کوتاه‌مدت GnRHa، تفاوتی اندک تا عدم تفاوت میان گروه‌ها برای نرخ تولد زنده و میزان بارداری ادامه‌دار به دست آمد. یافته‌های ما نشان می‌دهند در جمعیتی که در آن 14% از زنان با استفاده از درمان کوتاه‌مدت به تولد جنین زنده یا بارداری ادامه‌دار دست می‌یابند، بین 12% و 30% با درمان طولانی‌مدت به این نتیجه می‌رسند. شواهدی وجود دارد که درمان طولانی‌مدت در مقایسه با درمان کوتاه‌مدت ممکن است منجر به نرخ بارداری بالینی (جایی که جنین دیده یا شنیده می‌شود) بالاتری شود. یافته‌های ما نشان می‌دهند، در جمعیتی که 16% از زنان با درمان کوتاه‌مدت به بارداری بالینی دست می‌یابند، 17% تا 32% با درمان طولانی‌مدت به این امر دست می‌یابند.
برای دیگر مقایسه‌های درمان‌های GnRHa، ما مطمئن نیستیم که تفاوتی از نظر میزان تولد زنده و میزان بارداری بالینی وجود داشته باشد، به‌جز مقایسه دوز 100 میکروگرم در مقایسه با دوز 25 میکروگرم در یک درمان کوتاه‌مدت، که نشان داد بارداری بالینی ممکن است با دوز 100 میکروگرم بهبود یابد.
ما مطمئن نیستیم که تفاوتی در میزان OHSS و از دست دادن بارداری وجود داشته باشد، و این موضوع فقط در دو مطالعه گزارش شد.
شواهد کافی برای رسیدن به نتیجه‌گیری در مورد دیگر تاثیرات مضر وجود نداشت. انجام تحقیقات بیشتری برای بررسی مقرون‌به‌صرفه بودن و قابلیت پذیرش درمان‌های مختلف مورد نیاز است.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
اطمینان ما به شواهد در سطح پائین تا بسیار پائین است. محدودیت‌های اصلی شواهد عبارت بودند از عدم ارائه گزارش از میزان تولد زنده یا بارداری ادامه‌دار در نیمی از مطالعات، ارائه گزارش ضعیف از روش‌های انجام مطالعه، یافته‌های نامشخص، گزارش‌های بسیار کم در مورد عوارض جانبی مانند OHSS، و فقدان داده‌ها در مورد دیگر رویدادهای مضر، مقرون‌به‌صرفه بودن و قابلیت پذیرش درمان‌ها. فقط هشت مورد از 40 مطالعه واردشده، طی 10 سال اخیر انجام شدند.
شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا دسامبر 2022 به‌روز است.
هنگام مقایسه پروتکل‌های طولانی‌مدت و کوتاه‌مدت GnRHa، تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را در میزان تولد زنده و بارداری ادامه‌دار یافتیم، اما شواهدی وجود داشت که پروتکل طولانی‌مدت ممکن است به‌طور کلی نرخ بارداری بالینی را بهبود بخشد. ما در مورد وجود هرگونه تفاوت در میزان OHSS و سقط جنین برای همه مقایسه‌ها، که فقط توسط دو مطالعه گزارش شدند، مطمئن نبودیم. شواهد کافی برای نتیجه‌گیری در مورد دیگر عوارض جانبی یا مقرون‌به‌صرفه بودن و قابلیت پذیرش پروتکل‌های درمانی مختلف، وجود نداشت.
آگونیست‌های هورمون آزادکننده گنادوتروپین (gonadotrophin-releasing hormone agonists; GnRHa) به‌طور معمول در سیکل‌های فناوری کمک‌باروری (assisted reproduction technology; ART) برای پیشگیری از افزایش هورمون لوتئین‌کننده (luteinising hormone) حین تحریک شدید کنترل‌شده تخمدان (controlled ovarian hyperstimulation; COH)، پیش‌از بازیابی برنامه‌ریزی شده تخمک، استفاده می‌شوند، از این رو شانس تولد زنده نوزاد را به حداکثر می‌رسانند. ما مزایا و خطرات پروتکل‌های مختلف GnRHa مورد استفاده را مقایسه کردیم.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) پروتکل‌های مختلف GnRHa که به‌عنوان مکمل COH در زنان تحت ART استفاده می‌شوند.
بانک‌های اطلاعاتی زیر را در دسامبر 2022 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت تخصصی گروه زنان و باروری در کاکرین؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌های در حال انجام. فهرست منابع مطالعات مرتبط را نیز جست‌وجو کرده و برای یافتن مطالعات بیشتر با متخصصان این زمینه تماس گرفتیم.
ما کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) را وارد کردیم که هر دو پروتکل GnRHa، یا تغییرات پروتکل را از نظر دوزها یا طول مدت‌های مختلف، مورد استفاده در لقاح آزمایشگاهی (in vitro fertilisation; IVF) یا تزریق داخل سیتوپلاسمی اسپرم (intracytoplasmic sperm injection; ICSI) در زنان نابارور مقایسه کردند.
از فرایندهای استاندارد روش‌شناسی (methodology) توصیه‌شده توسط کاکرین استفاده کردیم. معیارهای پیامد اولیه، تعداد موارد تولد زنده یا بارداری‌های پایدار و بروز سندرم تحریک شدید تخمدان (OHSS) به‌ازای هر زن/زوج تصادفی‌سازی شده بودند. معیارهای پیامدهای ثانویه عبارت بودند از تعداد بارداری‌های بالینی، تعداد موارد بارداری‌های ازدست‌رفته، تعداد تخمک‌های بازیابی‌شده، مقدار گنادوتروپین‌های مورد استفاده، و هزینه و قابلیت پذیرش پروتکل‌های درمانی.
تعداد 40 RCT (4148 زن) را وارد کردیم. کارآزمایی‌ها، 10 مقایسه مختلف را میان پروتکل‌ها انجام دادند. شواهد تا دسامبر 2022 به‌روز است. فقط نیمی از مطالعات، پیامد اولیه تولد زنده یا نرخ بارداری ادامه‌دار را گزارش کردند. آنالیز اولیه تولد زنده و بارداری ادامه‌دار را به کارآزمایی‌هایی با خطر پائین سوگیری انتخاب (selection bias) و سوگیری گزارش‌دهی (reporting bias) محدود کردیم.
نوزده مطالعه پروتکل‌های بلندمدت و کوتاه‌مدت را مقایسه کردند. آنالیز اولیه محدود به کارآزمایی‌هایی با خطر پائین سوگیری شامل پنج مطالعه شد که در مورد تولد زنده یا نرخ بارداری ادامه‌دار گزارش دادند. هنگامی که پروتکل طولانی‌مدت با پروتکل کوتاه‌مدت مقایسه شد، نتایج، تفاوتی اندک یا عدم تفاوت را نشان دادند (نسبت شانس (OR): 1.45؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.83 تا 2.52؛ I² = 0%؛ 5 مطالعه، 381 زن؛ شواهد با قطعیت پائین). برای همین مقایسه، شواهدی وجود داشت که پروتکل طولانی‌مدت در مقایسه با پروتکل کوتاه‌مدت ممکن است نرخ بارداری بالینی را بهبود بخشد (OR: 1.56؛ 95% CI؛ 1.01 تا 2.40؛ I² = 23%؛ 8 مطالعه، 552 زن، شواهد با قطعیت پائین). هیچ مطالعه‌ای در این مقایسه در مورد OHSS گزارشی را ارائه نکرد.
زمانی‌که پروتکل‌های GnRHa زیر با هم مقایسه شدند، مطمئن نیستیم که تفاوتی میان گروه‌ها از نظر نرخ تولد زنده و بارداری ادامه‌دار وجود داشته باشد: طولانی‌مدت در مقایسه با بسیار کوتاه‌مدت (OR: 1.78؛ 95% CI؛ 0.72 تا 4.36؛ 1 مطالعه، 150 زن، شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ فاز لوتئال طولانی‌مدت در مقایسه با فاز فولیکولار طولانی‌مدت (OR: 1.89؛ 95% CI؛ 0.87 تا 4.10؛ 1 مطالعه، 223 زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ دوز کاهش‌یافته GnRHa در مقایسه با ادامه همان دوز از GnRHa در پروتکل طولانی‌مدت (OR: 1.59؛ 95% CI؛ 0.66 تا 3.87؛ 1 مطالعه، 96 زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)، تجویز GnRHa برای دو در مقایسه با سه هفته پیش‌از تحریک (OR: 0.88؛ 95% CI؛ 0.37 تا 2.05؛ 1 مطالعه، 85 زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ ادامه GnRHa پس از تجویز گنادوتروپین جفتی انسانی (HCG) در پروتکل طولانی‌مدت در مقایسه با توقف مصرف آن (OR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.49 تا 1.64؛ 1 مطالعه، 181 زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین)؛ و دوز 500 میکروگرم در مقایسه با دوز 80 میکروگرم در پروتکل کوتاه‌مدت (OR: 0.31؛ 95% CI؛ 0.10 تا 0.98؛ 1 مطالعه، 200 زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین). نرخ بارداری بالینی ممکن است با دوز 100 میکروگرم در مقایسه با دوز 25 میکروگرم در پروتکل کوتاه‌مدت بهبود یابد (OR: 2.30؛ 95% CI؛ 1.06 تا 5.00؛ 2 مطالعه، 133 زن، شواهد با قطعیت پائین).
فقط چهار مورد از 40 مطالعه واردشده، عوارض جانبی را گزارش کردند. ما در مورد تفاوت در نرخ OHSS در رژیم کاهش دوز GnRHa در مقایسه با همان دوز از GnRHa در پروتکل طولانی‌مدت (OR: 0.47؛ 95% CI؛ 0.04 تا 5.35؛ 1 مطالعه، 96 زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) یا زمانی که تجویز GnRHa به مدت دو هفته در مقایسه با سه هفته پیش‌از تحریک ادامه یافت (OR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.06 تا 15.37؛ 1 مطالعه، 85 زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) مطمئن نیستیم. در مورد میزان سقط جنین، ما مطمئن نیستیم که تفاوتی در پروتکل طولانی‌مدت GnRHa به مدت دو هفته در مقایسه با سه هفته پیش‌از تحریک (OR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.18 تا 4.87؛ 1 مطالعه، 85 زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) و زمانی که دوز 500 میکروگرم با دوز 80 میکروگرم در پروتکل کوتاه‌مدت مقایسه شد (OR: 3.15؛ 95% CI؛ 0.32 تا 31.05؛ 1 مطالعه، 131 زن؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) تفاوتی وجود داشته باشد. هیچ مطالعه‌ای در مورد مقرون‌به‌صرفه بودن یا قابلیت پذیرش پروتکل‌های درمانی مختلف گزارشی را منتشر نکرد.
سطح قطعیت شواهد، از پائین تا بسیار پائین متغیر بود. محدودیت‌های اصلی عبارت بودند از عدم ارائه گزارش از میزان تولد زنده یا میزان بارداری ادامه‌دار، ارائه گزارش ضعیف از روش‌های انجام در مطالعات اولیه، یافته‌های غیردقیق به دلیل کمبود داده، و داده‌های ناکافی در مورد عوارض جانبی. فقط هشت مورد از 40 مطالعه واردشده، طی 10 سال اخیر انجام شدند.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.