سوال مطالعه مروری
آیا انجام آزمایش ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی از نظر تعداد غیر-طبیعی کروموزوم‌ها، احتمال بارداری و به دنبال آن تولد نوزاد زنده را بهبود می‌بخشد؟
پیشینه
در لقاح آزمایشگاهی (in vitro fertilisation; IVF) با یا بدون تزریق داخل سیتوپلاسمی اسپرم (intracytoplasmic sperm injection; ICSI)، انتخاب بهترین جنین(ها) برای انتقال عمدتا بر اساس ارزیابی ویژگی‌های مورفولوژیکی جنین‌ها، شامل تعداد سلول‌ها، منظم بودن سلول‌ها، و حضور قطعات سلولی (فراگمنت‌های سلولی) انجام می‌شود. متأسفانه، حدود دو-سوم از زوجین حتی پس از انتقال جنین‌های «با کیفیت خوب» هم باردار نمی‌شوند. یکی از دلایل فرض شده این است که چنین جنین‌هایی دارای تعداد غیر-طبیعی کروموزوم‌ها (آنوپلوئیدی) هستند. انجام آزمایش ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی از نظر بررسی آنوپلوئیدی (Preimplantation genetic testing for aneuploidy; PGT-A) روشی است که برای تجزیهوتحلیل تعداد کروموزوم‌های موجود در جنین‌های حاصل از IVF استفاده می‌شود. در PGT-A، یک جسم قطبی (ماده زائد حاصل از میوز سلول‌های مادر)، یا یک یا چند سلول از جنین توسط بیوپسی به دست آمده و آزمایش می‌شود. فقط اجسام قطبی یا جنین‌هایی به داخل رحم منتقل می‌شوند که تعداد طبیعی کروموزوم در هر سلول، به اصطلاح «جنین‌های یوپلوئید»، داشته باشند. فرض بر آن است که این کار باعث افزایش نرخ تولد زنده به ازای شروع هر سیکل IVF می‌شود. مطالعات قبلی انجام شده درباره PGT-A که از یک تکنیک تجزیهوتحلیل ژنتیکی به نام هیبریداسیون فلورسانس درجا (fluorescence in situ hybridisation; FISH) استفاده کردند، نشان دادند که PGT-A در بهبود نرخ تولد زنده موثر نبود. از آن زمان، متدولوژی‌ها و تکنیک‌های جدیدی در PGT-A ایجاد شده که در آن‌ها پروسیجر مذکور روی اجسام قطبی یا سایر مراحل تکامل جنین انجام می‌شود و از روش‌های مختلف تجزیهوتحلیل ژنتیکی (هیبریداسیون ژنومی مقایسه‌ای بر پایه آرایه (array comparative genomic hybridisation; aCGH) یا توالی‌یابی نسل جدید (next-generation sequencing; NGS)) بهره می‌برند.
مزایا و خطرات IVF را با و بدون PGT-A که با تکنیک‌های مختلف در مراحل مختلف: جسم قطبی یا مرحله دیگری از تکامل جنین، انجام می‌شود، مقایسه کردیم.
ویژگی‌های مطالعه
13 کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (نوعی مطالعه که در آن شرکت‌کنندگان با استفاده از یک روش تصادفی به یکی از دو یا چند گروه درمان اختصاص داده می‌شوند) را وارد کردیم که در کل شامل 2794 زن بودند. شواهد تا سپتامبر 2019 به‌روز است.
نتایج کلیدی
IVF همراه با PGT-A در برابر IVF بدون PGT-A با استفاده از آنالیزهای گسترده ژنومی
بیوپسی جسم قطبی
شواهد کافی برای تشخیص تفاوت در نرخ تجمعی تولد زنده (cumulative live birth rate; cLBR) یا نرخ تولد زنده (live birth rate; L) پس از اولین انتقال جنین با افزودن PGT-A با استفاده از بیوپسی جسم قطبی در IVF وجود نداشت. نرخ سقط جنین ممکن است با افزودن PGT-A کاهش یابد. هیچ مطالعه‌ای نرخ تداوم بارداری را گزارش نکرد. هم‌چنین مشخص نیست که افزودن PGT-A با بیوپسی جسم قطبی به IVF منجر به بارداری‌های بالینی بیشتری می‌شود یا خیر.
بیوپسی در مرحله بلاستوسیست
هیچ مطالعه‌ای cLBR را پس از بیوپسی در مرحله بلاستوسیست گزارش نکرد. هنوز مشخص نیست که افزودن PGT-A همراه با بیوپسی در مرحله بلاستوسیست باعث بهبود LBR پس از اولین انتقال جنین می‌شود یا میزان سقط جنین را کاهش می‌دهد یا خیر. هیچ مطالعه‌ای نرخ تداوم بارداری یا نرخ بارداری بالینی را گزارش نکرد.
IVF همراه با PGT-A در برابر IVF بدون PGT-A با استفاده از روش FISH برای آنالیز ژنتیکی
در جایی كه روش FISH برای آنالیز ژنتیكی استفاده شد، افزودن PGT-A به روش FISH باعث افزایش cLBR نمی‌شود. نرخ تولد زنده پس از اولین انتقال جنین احتمالا با افزودن PGT-A کاهش می‌یابد. احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در نرخ سقط جنین بین IVF با و بدون PGT-A با استفاده از روش FISH وجود دارد. PGT-A با استفاده از روش FISH می‌تواند تداوم بارداری‌ها و احتمالا بارداری‌های بالینی را کاهش دهد.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد از پائین تا متوسط متغیر بود. محدودیت‌های اصلی شواهد عبارت بودند از تعداد محدود مطالعات و حوادث، ناهمگونی در تخمین‌ها بین مطالعات و اندیکاسیون‌هایی که ممکن بود منجر به سوگیری (bias) در نتایج شود زیرا همه مطالعات واجد شرایط منتشر نشده‌اند.
در حال حاضر، شواهد کافی و با کیفیت خوب در مورد وجود تفاوت در نرخ تجمعی تولد زنده، نرخ تولد زنده پس از اولین انتقال جنین، یا نرخ سقط جنین بین IVF با PGT-A و IVF بدون PGT-A که در حال حاضر استفاده می‌شود، وجود ندارد. هیچ داده‌ای در مورد نرخ تداوم بارداری در دسترس نبود. تاثیر PGT-A بر نرخ بارداری بالینی نامطمئن است.
زنان باید توجه داشته باشند که مشخص نیست PGT-A با استفاده از آنالیزهای گسترده ژنومی یک افزودنی موثر برای IVF به حساب می‌آید یا خیر، به‌خصوص با توجه به تهاجمی بودن و هزینه‌های مربوط به انجام PGT-A. PGT-A با استفاده از روش FISH برای آنالیز ژنتیکی احتمالا مضر است.
شواهد موجود در حال حاضر برای حمایت از استفاده از PGT-A در اقدام بالینی معمول کافی نیست.
در لقاح آزمایشگاهی (in vitro fertilisation; IVF) با یا بدون تزریق داخل سیتوپلاسمی اسپرم (intracytoplasmic sperm injection; ICSI)، انتخاب مناسب‌ترین جنین(ها) برای انتقال بر اساس معیارهای مورفولوژیکی انجام می‌شود. با این حال، بسیاری از زنان حتی پس از انتقال جنین «با کیفیت خوب» هم باردار نمی‌شوند. یکی از دلایل فرض شده این است که چنین جنین‌هایی که از نظر ویژگی‌های مورفولوژیکی طبیعی هستند، تعداد غیر-طبیعی کروموزوم دارند (آنوپلوئیدی‌ها (aneuploidies)). بنابراین، انجام آزمایش ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی از نظر بررسی آناپلوئیدی‌ها (Preimplantation genetic testing for aneuploidies; PGT-A)، که قبلا تحت عنوان غربالگری ژنتیکی پیش از لانه‌گزینی (preimplantation genetic screening; PGS) شناخته می‌شد، به‌عنوان یک روش جایگزین برای انتخاب جنین‌های انتقالی در IVF توسعه یافت. در PGT-A، یک جسم قطبی (polar body) یا یک یا چند سلول جنینی از طریق بیوپسی به دست آمده و آزمایش می‌شود. فقط اجسام قطبی و جنین‌هایی که تعداد طبیعی کروموزوم دارند، منتقل می‌شوند.
مشخص شده که اولین نسل از PGT-A، با استفاده از بیوپسی در مرحله کلیواژ (cleavage-stage) و هیبریداسیون فلورسنت درجا (fluorescence in situ hybridisation; FISH) برای آنالیز ژنتیکی، در بهبود نرخ تولد زنده موثر نبود. از آن زمان، متدولوژی‌های جدیدی از PGT-A ایجاد شده که پروسیجر بیوپسی را در دیگر مراحل تکامل انجام می‌دهند و از روش‌های مختلف برای آنالیز ژنتیکی استفاده می‌کنند.
این موضوع که PGT-A پیامدهای IVF را بهبود می‌بخشد یا خیر، و اینکه برای بیماران مفید است یا خیر، هم‌چنان محل بحث و اختلاف نظر است.
بررسی اثربخشی و ایمنی PGT-A در زنانی که تحت درمان IVF قرار می‌گیرند.
پایگاه ثبت کارآزمایی‌های گروه زنان و باروری در کاکرین (CGF)؛ CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ PsycINFO؛ CINAHL؛ و دو پایگاه ثبت کارآزمایی را در سپتامبر 2019 جست‌وجو و منابع مقالات مناسب را کنترل کردیم.
تمام کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده‌ای (randomised controlled trials; RCTs) برای ورود واجد شرایط بودند که داده‌هایی را در مورد پیامدهای بالینی در شرکت‌کنندگان تحت IVF همراه با PGT-A در برابر IVF بدون PGT-A گزارش کردند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم، مطالعات را برای ورود انتخاب، خطر سوگیری (bias) را ارزیابی، و داده‌های مطالعه را استخراج کردند. پیامد اولیه نرخ تجمعی تولد زنده (cumulative live birth rate; cLBR) بود. پیامدهای ثانویه عبارت بودند از نرخ تولد زنده (live birth rate; LBR) پس از اولین انتقال جنین، نرخ سقط جنین، نرخ تداوم بارداری، نرخ بارداری بالینی، نرخ بارداری چند-قلویی، نسبت زنانی که مرحله انتقال جنین می‌رسند، و میانگین تعداد جنین‌ها در هر انتقال.
ما 13 کارآزمایی را شامل 2794 زن وارد کردیم. کیفیت شواهد از پائین تا متوسط متغیر بود. محدودیت‌های اصلی عبارت بودند از عدم دقت، ناهمگونی، و خطر سوگیری (bias) انتشار.
IVF همراه با PGT-A در برابر IVF بدون PGT-A با استفاده از آنالیزهای گسترده ژنومی
بیوپسی جسم قطبی
یک کارآزمایی از بیوپسی جسم قطبی با هیبریداسیون ژنومی مقایسه‌ای آرایه‌ای (array comparative genomic hybridisation; aCGH) استفاده کرد. مشخص نیست که افزودن PGT-A از طریق بیوپسی جسم قطبی در مقایسه با IVF بدون PGT-A باعث افزایش cLBR می‌شود یا خیر (نسبت شانس (OR): 1.05؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.66 تا 1.66؛ 1 RCT؛ N = 396، شواهد با کیفیت پائین). شواهد نشان می‌دهد که برای cLBR مشاهده شده معادل 24% در گروه کنترل، احتمال تولد زنده پس از نتایج یک سیکل IVF با PGT-A بین 17% تا 34% است. مشخص نیست که LBR پس از اولین انتقال جنین با PGT-A از طریق بیوپسی جسم قطبی بهبود می‌یابد یا خیر (OR: 1.10؛ 95% CI؛ 0.68 تا 1.79؛ 1 RCT؛ N = 396، شواهد با کیفیت پائین). PGT-A همراه با بیوپسی جسم قطبی ممکن است نرخ سقط جنین را کاهش دهد (OR: 0.45؛ 95% CI؛ 0.23 تا 0.88؛ 1 RCT؛ N = 396، شواهد با کیفیت پائین). هیچ داده‌ای در مورد نرخ تداوم بارداری در دسترس نبود. تاثیر PGT-A از طریق بیوپسی جسم قطبی در بهبود نرخ بارداری بالینی نامطمئن است (OR: 0.77؛ 95% CI؛ 0.50 تا 1.16؛ 1 RCT؛ N = 396، شواهد با کیفیت پائین).
بیوپسی در مرحله بلاستوسیست
یک کارآزمایی از بیوپسی در مرحله بلاستوسیست با توالی‌یابی نسل جدید (next-generation sequencing) استفاده کرد. این موضوع که IVF با افزودن PGT-A از طریق بیوپسی در مرحله بلاستوسیست در مقایسه با IVF بدون PGT-A منجر به افزایش cLBR می‌شود یا خیر، نامطمئن است زیرا هیچ داده‌ای در این زمینه وجود ندارد. مشخص نیست که LBR پس از اولین انتقال جنین با PGT-A همراه با بیوپسی در مرحله بلاستوسیست بهبود می‌یابد یا خیر (OR: 0.93؛ 95% CI؛ 0.69 تا 1.27؛ 1 RCT؛ N = 661، شواهد با کیفیت پائین). مشخص نیست که PGT-A با بیوپسی در مرحله بلاستوسیست میزان سقط جنین را کاهش می‌دهد یا خیر (OR: 0.89؛ 95% CI؛ 0.52 تا 1.54، 1 RCT؛ N = 661، شواهد با کیفیت پائین). هیچ داده‌ای در مورد نرخ تداوم بارداری یا میزان بارداری بالینی وجود ندارد.
IVF همراه با PGT-A در برابر IVF بدون PGT-A با استفاده از روش FISH برای آنالیز ژنتیکی
یازده کارآزمایی در این مقایسه وارد شدند. مشخص نیست که IVF با افزودن PGT-A باعث افزایش cLBR می‌شود یا خیر (OR: 0.59؛ 95% CI؛ 0.35 تا 1.01؛ 1 RCT؛ N = 408، شواهد با کیفیت پائین). شواهد نشان می‌دهد که برای میانگین مشاهده شده cLBR معادل 29% در گروه کنترل، احتمال تولد زنده پس از نتایج یک سیکل IVF با PGT-A بین 12% تا 29% است. PGT-A انجام شده با روش FISH در مقایسه با گروه کنترل احتمالا نرخ تولدهای زنده را پس از اولین انتقال کاهش می‌دهد (OR: 0.62؛ 95% CI؛ 0.43 تا 0.91؛ 10 RCT؛ N = 1680؛ I² = 54%؛ شواهد با کیفیت متوسط). شواهد نشان می‌دهد که برای میانگین مشاهده شده LBR به ازای اولین انتقال معادل 31% در گروه کنترل، احتمال تولد زنده پس از اولین انتقال جنین با PGT-A بین 16% تا 29% است. احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در نرخ سقط جنین بین گروه PGT-A و گروه کنترل وجود دارد (OR: 1.03؛ 95% CI؛ 0.75 تا 1.41؛ 10 RCT؛ N = 1680؛ I² = 16%؛ شواهد با کیفیت متوسط). افزودن PGT-A ممکن است نرخ تداوم بارداری (OR: 0.68؛ 95% CI؛ 0.51 تا 0.90؛ 5 RCT؛ N = 1121؛ I² = 60%؛ شواهد با کیفیت پائین) و بارداری‌های بالینی (OR: 0.60؛ 95% CI؛ 0.45 تا 0.81؛ 5 RCT؛ N = 1131؛ I² = 0%، شواهد با کیفیت متوسط) را کاهش دهد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.