سوال مطالعه مروری
استفاده از پنتوکسی‌فیلین (pentoxifylline; PTX) برای درمان عفونت و بیماری روده (انتروکولیت نکروزان (necrotising enterocolitis; NEC)) در نوزادان تا سن 28 روزگی، چه مزایا و خطراتی به همراه دارد؟
پیام‌های کلیدی
• برای درمان عفونت در نوزادان، PTX همراه با آنتی‌بیوتیک‌ها در کاهش مرگ‌ومیر و طول مدت بستری در بیمارستان، بدون ایجاد عوارض جانبی، موثر بود. با این حال، به دلیل تعداد کم مطالعات، که همگی کیفیت پائینی داشتند، اعتماد ما به این یافته در حد پائین است.
• هیچ مطالعه‌ای را در مورد استفاده از PTX در درمان اختلال شدید روده (NEC) نیافتیم.
• به انجام مطالعات بهتر و بزرگ‌تری نیاز داریم تا به‌طور کامل بفهمیم PTX، بدون ایجاد خطر، برای درمان عفونت و NEC در نوزادان مفید است یا خیر.
موضوع چیست؟
عفونت باکتریایی یا قارچی خون و NEC یک بیماری با آسیب دستگاه گوارش و عفونت است که در نوزادان نارس دیده می‌شوند. عفونت و NEC با آنتی‌بیوتیک‌ها درمان می‌شوند، اما هنوز هم برخی از نوزادان می‌میرند و از عوارض درمان رنج می‌برند.
چگونه می‌توانیم درمان عفونت یا NEC را در نوزاد بهبود بخشیم؟
علاوه بر آنتی‌بیوتیک‌ها، تغییر پاسخ بدن به عفونت (التهاب) ممکن است تعداد مرگ‌ومیرها و عوارض را کاهش دهد. پنتوکسی‌فیلین پاسخ بدن را به عفونت یا NEC تغییر داده و ممکن است تاثیرات مفیدی داشته باشد.
ما به دنبال چه یافته‌ای بودیم؟
می‌خواستیم بدانیم که استفاده از PTX علاوه بر آنتی‌بیوتیک‌ها می‌تواند تعداد مرگ‌ومیرها و عوارضی را مانند بیماری ریوی، بیماری‌های چشمی، مدت بستری در بیمارستان و مدت زمان استفاده از دستگاه تنفس کاهش دهد یا خیر. هم‌چنین می‌خواستیم بدانیم که استفاده از PTX بدون ایجاد عوارض جانبی، بی‌خطر است یا خیر.
ما چه کاری را انجام دادیم؟
در جست‌وجوی مطالعاتی بودیم که به بررسی این موضوع پرداختند:
• PTX همراه با آنتی‌بیوتیک‌ها در مقایسه با دارونما (درمان ساختگی) همراه با آنتی‌بیوتیک‌ها یا آنتی‌بیوتیک‌ها به تنهایی؛
• PTX همراه با آنتی‌بیوتیک‌ها در مقایسه با PTX همراه با آنتی‌بیوتیک‌ها و دیگر داروها مانند ایمونوگلوبولین؛ یا
• PTX همراه با آنتی‌بیوتیک‌ها در مقایسه با دیگر داروها مانند ایمونوگلوبولین همراه با آنتی‌بیوتیک‌ها
در کاهش تعداد مرگ‌ومیرها یا دیگر عوارض بدون ایجاد عوارض جانبی در نوزادان مبتلا به عفونت یا NEC موثر بود یا خیر. نتایج مطالعات را مقایسه و خلاصه کرده و اعتماد خود را به شواهد بر اساس عواملی، مانند روش‌های انجام و حجم نمونه مطالعه، رتبه‌بندی کردیم.
ما به چه نتایجی رسیدیم؟
شش مطالعه واجد شرایط (416 شرکت‌کننده نوزاد) را پیدا کردیم که PTX را با آنتی‌بیوتیک‌ها در نوزادان مبتلا به عفونت ارزیابی کردند.
نتایج اصلی
1. ما دریافتیم که PTX در ترکیب با آنتی‌بیوتیک‌ها ممکن است تعداد مرگ‌ومیرها و مدت زمان بستری در بیمارستان را در نوزادان مبتلا به عفونت کاهش دهد.
مشخص نیست که درمان پنتوکسی‌فیلین تاثیری بر بیماری ریوی، بیماری چشم، آسیب روده‌ای یا آسیب مغزی در نتیجه عفونت دارد یا خیر.
مطالعات شناسایی شده هیچ گونه عوارض جانبی ناشی از PTX را گزارش نکردند.
هیچ مطالعه تکمیل شده‌ای به درمان PTX در نوزادان مبتلا به NEC نپرداخت.
2. هنگامی که PTX با داروهای دیگری مانند ایمونوگلوبولین علاوه بر PTX مقایسه شد، مشخص نبود که درمان بر تعداد مرگ‌ومیرها یا آسیب روده تاثیر داشت یا خیر. تاثیرات درمان بر آسیب ریه، چشم یا مغز مورد مطالعه قرار نگرفتند.
3. هنگامی که PTX با داروهای دیگری مانند ایمونوگلوبولین مقایسه شد، مشخص نبود که درمان بر تعداد مرگ‌ومیرها یا آسیب روده تاثیر گذاشت یا خیر. تاثیرات درمان بر آسیب ریه، چشم، روده یا مغز مورد مطالعه قرار نگرفتند.
محدودیت‌های شواهد چه هستند؟
اعتماد کمی به یافته‌هایی داریم که نشان می‌دهند PTX علاوه بر آنتی‌بیوتیک‌ها باعث کاهش تعداد موارد مرگ‌ومیر و مدت بستری در بیمارستان در نوزادان مبتلا به عفونت می‌شود.
سه عامل اصلی اعتماد ما را به شواهد کاهش دادند. اولا، شش مطالعه شناسایی شده کوچک بوده و تعداد کمی شرکت‌کننده داشتند. ثانیا، چهار مورد از شش مطالعه به‌طور ضعیفی انجام شدند. به همین دلیل، نتایج پژوهش‌های بیشتر می‌توانند با نتایج این مرور متفاوت باشند.
اطمینان بسیار کمی به تاثیرات:
• PTX در مقایسه با داروهای دیگر مانند ایمونوگلوبولین همراه با PTX؛ یا
• PTX در مقایسه با دیگر داروها مانند ایمونوگلوبولین
بر تعداد مرگ‌ومیرها و آسیب روده‌ای داریم زیرا فقط دو مطالعه با تعداد کمی شرکت‌کننده در دسترس بوده و مطالعات نیز ضعیف انجام شدند. تاثیرات این درمان‌ها بر بیماری ریوی، بیماری چشم یا آسیب مغزی ناشی از عفونت مورد مطالعه قرار نگرفتند.
این شواهد تا چه زمانی به‌روز است؟
شواهد تا جولای 2022 به‌روز است.
شواهدی با قطعیت پائین نشان می‌دهد که درمان کمکی PTX در سپسیس نوزادان ممکن است مورتالیتی و طول مدت بستری را در بیمارستان بدون هیچ گونه عوارض جانبی کاهش دهد. در رابطه با اینکه PTX با آنتی‌بیوتیک‌ها در مقایسه با PTX با آنتی‌بیوتیک‌ها و IVIG غنی شده با IgM، یا PTX با آنتی‌بیوتیک‌ها در مقایسه با IVIG غنی شده با IgM با آنتی‌بیوتیک‌ها، تاثیری بر مورتالیتی یا ایجاد NEC دارد یا خیر، شواهد بسیار نامطمئن است. پژوهشگران را تشویق می‌کنیم تا کارآزمایی‌های چند مرکزی را با طراحی خوب برای تایید یا رد اثربخشی و بی‌خطری مصرف پنتوکسی‌فیلین در کاهش مورتالیتی و موربیدیتی میان نوزادان مبتلا به سپسیس یا NEC انجام دهند.
میزان مورتالیتی و موربیدیتی ناشی از سپسیس (sepsis) نوزادی و انتروکولیت نکروزان (necrotising enterocolitis; NEC)، علیرغم استفاده از عوامل ضد میکروبی قوی، هم‌چنان بالا است. عواملی که التهاب را تعدیل می‌کنند، ممکن است پیامدها را بهبود بخشند. پنتوکسی‌فیلین (pentoxifylline; PTX)، مهار کننده فسفودی‌استراز (phosphodiesterase inhibitors)، یکی از این عوامل است. این یک نسخه به‌روز شده از مروری است که نخستین‌بار در سال 2003 منتشر شده، و در سال‌های 2011 و 2015 به‌روز شد.
ارزیابی اثربخشی و بی‌خطری (safety) مصرف PTX داخل وریدی به‌عنوان مکمل درمان آنتی‌بیوتیکی بر مورتالیتی و موربیدیتی در نوزادان مبتلا به سپسیس مشکوک یا تایید شده و نوزادان مبتلا به NEC.
CENTRAL؛ MEDLINE؛ Embase؛ CINAHL و پایگاه‌های ثبت کارآزمایی را تا جولای 2022 جست‌وجو کردیم. هم‌چنین فهرست منابع را برای شناسایی کارآزمایی‌های بالینی جست‌وجو کرده و چکیده مقالات کنفرانس‌ها را به صورت دستی جست‌وجو کردیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) یا شبه-RCTهایی را وارد مرور کردیم که اثربخشی PTX را همراه با آنتی‌بیوتیک‌ها (هر دوز یا مدت زمان مصرف) در درمان سپسیس یا NEC مشکوک یا تایید شده در نوزادان ارزیابی کردند. سه مقایسه را وارد کردیم: (1) PTX همراه با آنتی‌بیوتیک‌ها در مقایسه با دارونما (placebo) یا عدم مداخله با آنتی‌بیوتیک‌ها؛ (2) PTX همراه با آنتی‌بیوتیک‌ها در مقایسه با PTX همراه با آنتی‌بیوتیک‌ها و درمان‌های کمکی مانند ایمونوگلوبولین داخل وریدی غنی شده با ایمونوگلوبولین M (یا IgM-enriched IVIG)؛ (3) PTX همراه با آنتی‌بیوتیک‌ها در مقایسه با درمان‌های کمکی مانند IVIG غنی شده با IgM همراه با آنتی‌بیوتیک‌ها.
خطر نسبی (RR) تیپیکال و تفاوت خطر (risk difference; RD) را با 95% فواصل اطمینان (CI) برای پیامدهای دو حالتی (dichotomous outcome)، و تفاوت میانگین (MD) را برای پیامدهای پیوسته (continuous outcome) به دست آمده از یک مدل اثر ثابت (fixed-effect model) در متاآنالیز گزارش کردیم. تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مفید بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB) را در صورت کاهش با اهمیت آماری در RD محاسبه کردیم.
هیچ مطالعه جدیدی را برای به‌روز کردن این مرور شناسایی نکردیم. شش RCT را وارد کردیم (416 نوزاد). همه مطالعات وارد شده، نوزادان مبتلا به سپسیس را بررسی کردند؛ هیچ مطالعه‌ای را بر نوزادان مبتلا به NEC نیافتیم. چهار مورد از شش کارآزمایی در حداقل یک دامنه خطر سوگیری (bias)، در معرض خطر بالای سوگیری در نظر گرفته شدند.
مقایسه 1: PTX همراه با آنتی‌بیوتیک‌ها در مقایسه با دارونما همراه با آنتی‌بیوتیک‌ها یا آنتی‌بیوتیک‌ها به تنهایی، در نوزادان مبتلا به سپسیس ممکن است مورتالیتی به هر علتی (all-cause mortality) را در طول دوره بستری در بیمارستان (RR تیپیکال: 0.57؛ 95% CI؛ 0.35 تا 0.93؛ RD تیپیکال: 0.08-؛ 95% CI؛ 0.14- تا 0.01-؛ NNTB: 13؛ 95% CI؛ 7 تا 100؛ 6 مطالعه، 416 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین) و طول دوره بستری (length of stay; LOS) را در بیمارستان (MD: -7.74؛ 95% CI؛ 11.72- تا 3.76-؛ 2 مطالعه، 157 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت پائین) کاهش دهد. شواهد در مورد اینکه PTX همراه با آنتی‌بیوتیک‌ها در مقایسه با دارونما یا عدم مداخله منجر به هر گونه تغییر در بیماری مزمن ریوی (chronic lung disease; CLD) (RR: 1.50؛ 95% CI؛ 0.45 تا 5.05؛ 1 مطالعه، 120 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین)، هموراژی داخل بطنی شدید (severe intraventricular haemorrhage; sIVH) (RR: 0.75؛ 95% CI؛ 0.28 تا 2.03؛ 1 مطالعه، 120 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین)، لوکومالاسی اطراف بطنی (periventricular leukomalacia; PVL) (RR: 0.50؛ 95% CI؛ 0.10 تا 2.63؛ 1 مطالعه، 120 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین)، NEC (RR: 0.56؛ 95% CI؛ 0.29 تا 1.06؛ 6 مطالعه، 405 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین)، یا رتینوپاتی پره‌ماچوریتی (retinopathy of prematurity; ROP) (RR: 0.40؛ 95% CI؛ 0.08 تا 1.98؛ 1 مطالعه، 120 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین) در نوزادان مبتلا به سپسیس می‌شود، بسیار نامطمئن است.
مقایسه 2: شواهد در رابطه با اینکه PTX همراه با آنتی‌بیوتیک‌ها در مقایسه با PTX همراه با آنتی‌بیوتیک‌ها و IVIG غنی شده با IgM هیچ تاثیری بر مورتالیتی (RR: 0.71؛ 95% CI؛ 0.24 تا 2.10؛ 102 شرکت‌کننده، 1 مطالعه، شواهد با قطعیت بسیار پائین) یا ایجاد NEC در نوزادان مبتلا به سپسیس (RR: 1.33؛ 95% CI؛ 0.31 تا 5.66؛ 1 مطالعه، 102 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین) ندارد، بسیار نامطمئن است. پیامدهای CLD؛ sIVH؛ PVL؛ LOS و ROP گزارش نشدند.
مقایسه 3: شواهد در رابطه با اینکه PTX همراه با آنتی‌بیوتیک‌ها در مقایسه با IVIG غنی شده با IgM همراه با آنتی‌بیوتیک‌ها هیچ تاثیری بر مورتالیتی (RR: 1.25؛ 95% CI؛ 0.36 تا 4.39؛ 102 شرکت‌کننده، 1 مطالعه، شواهد با قطعیت بسیار پائین) یا ایجاد NEC (RR: 1.33؛ 95% CI؛ 0.31 تا 5.66؛ 102 مطالعه، 1 شرکت‌کننده، شواهد با قطعیت بسیار پائین) در نوزادان مبتلا به سپسیس ندارد، بسیار نامطمئن است. پیامدهای CLD؛ sIVH؛ PVL؛ LOS و ROP گزارش نشدند.
همه مطالعات وارد شده عوارض جانبی ناشی از PTX را ارزیابی کردند، اما هیچ موردی در گروه مداخله در هیچ یک از مقایسه‌ها گزارش نشد.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.