پیشینه
در کشورهایی که غربالگری به‌طور معمول انجام نمی‌شود، از بین تمام افراد مبتلا به سرطان معده، 80% تا 90% یا در مراحل پیشرفته تشخیص داده می‌شوند که تومور قابل جراحی نیست، یا بیماری طی پنج سال پس از جراحی عود می‌کند. پیش از شروع هر نوع شیمی‌درمانی سیستمیک در سرطان پیشرفته، انجام تست از نظر بیان بیش از حد فاکتور رشد اپیدرمال انسانی (Human Epidermal growth factor Receptor) گیرنده 2 (به اختصار HER-2) اجباری است و افرادی که در آنها بیان HER-2 بیش از حد است، در صورت عدم وجود موارد منع مصرف، نیاز به درمان با ترکیبی از شیمی‌درمانی بر پایه سیس‌پلاتین (cisplatin)/فلوروپیریمیدین (fluoropyrimidine) و ترستوزوماب (trastuzumab) (یعنی یک آنتی‌بادی مونوکلونال که علیه گیرنده II فاکتور رشد اپیدرمی انسان کار می‌کند) دارند.
ویژگی‌های مطالعه
تا ماه جون 2016 بانک‌های اطلاعاتی زیست‌پزشکی (MEDLINE؛ Embase، پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های بالینی) را جست‌وجو کردیم. در این مرور 64 RCT را انتخاب کردیم که از میان آنها 60 مطالعه با 11,698 شرکت‌کننده شامل داده‌هایی در مورد بقای کلی (overall survival; OS) بودند. تعداد 195 مطالعه را به دلایلی از مرور کنار گذاشتیم.
کیفیت شواهد
کیفیت شواهد، بسته به نوع مقایسه و پیامد ارزیابی شده، از بسیار پائین تا بالا متغیر بود. دلایل پائین در نظر گرفتن سطح کیفیت، وجود خطر سوگیری (bias) ناشی از عدم کورسازی یا مرور رادیولوژیکی مستقل، عدم دقت یا ناهمگونی بود.
نتایج کلیدی
شیمی‌درمانی در مقایسه با فقط ارائه بهترین مراقبت‌های حمایتی، می‌تواند منجر به بهبود بقا (حدود 6.7 ماه) و کیفیت زندگی شود، و شیمی‌درمانی ترکیبی خط اول، در مقایسه با شیمی‌درمانی تک عاملی با 5-FU، می‌تواند مدت زمان بقای فرد را (تا یک ماه) افزایش دهد.
به نظر می‌رسد افزودن دوستاکسل به رژیم‌های شیمی‌درمانی بر پایه پلاتینوم-فلوروپیریمیدین بتواند بقای فرد را (تا فقط به مدت یک ماه بیشتر) به قیمت افزایش سمیّت بهبود بخشد. هنوز مشخص نیست مزیت افزودن یک داروی سوم (دوستاکسل (docetaxel) یا اپیروبیسین (epirubicin)) به یک ترکیب شیمی‌درمانی دو دارویی پلاتینوم-فلوروپیریمیدین بیشتر از سمیّت آن است یا خیر.
در نظر گرفتن پروفایل عوارض جانبی و میزان تاثیر این عوارض بر کیفیت زندگی فرد، هم‌چنین بار (burden) تومور و ضرورت حصول پاسخ سریع به درمان، در انتخاب رژیم درمانی ضروری است. علاوه بر این، رژیم‌های درمانی حاوی ایرینوتکان (irinotecan)، در مقایسه با رژیم‌های فاقد ایرینوتکان، می‌توانند مدت زمان بقای کلی را (تا 1.6 ماه بیشتر) طولانی‌تر کنند.
شیمی‌درمانی در مقایسه با BSC، بقا را بهبود می‌بخشد (تا 6.7 ماه بیشتر)، و شیمی‌درمانی ترکیبی در مقایسه با شیمی‌درمانی تک عاملی با 5-FU، بقا را (تا یک ماه دیگر) بیشتر می‌کند. تست همه بیماران برای بررسی وضعیت HER-2 می‌تواند به شناسایی بیماران مبتلا به تومورهای HER-2-مثبت کمک کند، زیرا مشخص شده ترستوزوماب در ترکیب با کپسیتابین یا 5-FU در ترکیب با سیس‌پلاتین، در صورت عدم وجود منع مصرف آنها، برای این بیماران مفید است. برای افراد HER-2-منفی، همه ترکیبات دو و سه دارویی مختلف، از جمله ایرینوتکان، دوستاکسل، اگزالی‌پلاتین یا پیش داروهای 5-FU خوراکی گزینه‌های درمانی معتبری برای سرطان پیشرفته معده بوده و توجه به عوارض جانبی هر رژیم در تصمیم‌گیری برای درمان ضروری است. نشان داده شده که ترکیبات حاوی ایرینوتکان و ترکیبات حاوی دوستاکسل (که در آنها دوستاکسل به شیمی‌درمانی تک عاملی یا دو دارویی [ترکیب پلاتینوم/5-FU) اضافه می‌شود) در حوزه‌های مورد مطالعه فوق، می‌توانند مزایای قابلتوجهی بر بقای بیمار داشته باشند. علاوه بر این، رژیم‌های سه دارویی حاوی دوستاکسل نرخ پاسخ به درمان را افزایش می‌دهند، اما مزایای ترکیبات سه دارویی حاوی دوستاکسل (DCF؛ FLO-T) با افزایش سمیّتی که ایجاد می‌کنند به تعادل می‌رسد. علاوه بر این، رژیم‌های حاوی اگزالی‌پلاتین در مقایسه با رژیم غذایی مشابه حاوی سیس‌پلاتین، مزیتی را برای OS نشان دادند، و یک بهبود بسیار جزئی در بقای بیمار در رابطه با رژیم‌های درمانی حاوی S-1 نسبت به رژیم‌های حاوی 5-FU وجود دارد.
اینکه هنوز هم ترکیبات سه دارویی شامل سیس‌پلاتین، 5-FU و اپیروبیسین در مقایسه با رژیم درمانی مشابه بدون اپیروبیسین از لحاظ میزان بقا مزیتی دارد یا خیر، در زمانی که خط دوم درمان به‌طور متداول تجویز شود یا اینکه سیس‌پلاتین با اگزالی‌پلاتین و 5-FU با کپسیتابین جایگزین شود، هنوز هم مورد سوال است. علاوه بر این، بر اساس تعریف انجمن آمریکایی انکولوژی بالینی (Ellis 2014)، میزان مزایای بقایی که برای رژیم‌های سه دارویی مشاهده شده، آنقدر زیاد نیست که از نظر بالینی معنادار باشد. برخلاف مقایسه‌هایی که در آن با اضافه کردن یک داروی سوم به یک رژیم دو دارویی به قیمت افزایش سمیّت آن رژیم، مزیتی در میزان بقا مشاهده می‌شد، مقایسه رژیم‌هایی که در آنها یک شیمی‌درمانی دیگر توسط ایرینوتکان جایگزین شد، بدون افزایش سمیّت، با مزیتی از نظر بقا مرتبط بود (با اهمیت آماری مرزی). به همین علت ترکیبات محتوی ایرینوتکان/5-FU یک گزینه بسیار خوب برای خط اول درمان محسوب می‌شوند. آنالیزهای زیر گروه از یک مطالعه، که باید با احتیاط تفسیر شوند، نشان می‌دهند که در مقایسه با رژیم‌های درمانی بر پایه سیس‌پلاتین، افراد سالخورده از اگزالی‌پلاتین مزیت بیشتری می‌برند، و یک رژیم سه دارویی شامل 5-FU، دوستاکسل و اگزالی‌پلاتین برای افراد مبتلا به بیماری با پیشرفت موضعی یا افراد زیر 65 سال ممکن است بهتر از ترکیب دو دارویی 5-FU و اگزالی‌پلاتین باشد، فرضیه‌ای که نیاز به تائید بیشتری دارد. برای افرادی که وضعیت عملکردی خوبی دارند، مزایای استفاده از شیمی‌درمانی خط دوم در چندین RCT به اثبات رسیده است.
سرطان معده پنجمین سرطان شایع در سراسر جهان است. در کشورهای غربی، اکثر افراد یا در مرحله پیشرفته تشخیص داده می‌شوند، یا پس از جراحی با هدف درمان قطعی (cure) بیماری‌شان عود می‌کند. در افراد مبتلا به بیماری پیشرفته، مزایای قابل‌توجه درمان‌های هدفمند در حال حاضر به موارد HER-2 مثبت محدود است، که با تراستوزوماب (trastuzumab) همراه با شیمی‌درمانی به عنوان خط اول تحت درمان قرار می‌گیرند. در خط دوم، راموسیروماب (ramucirumab)، به‌تنهایی یا در ترکیب با پاکلیتاکسل (paclitaxel)، توانسته مزایای قابلتوجهی را در مدت بقا نشان دهد. بنابراین، شیمی‌درمانی سیستمیک هم‌چنان پایه اصلی درمان سرطان پیشرفته معده است. عدم قطعیت در مورد انتخاب رژیم درمانی باقی مانده است.
ارزیابی اثربخشی شیمی‌درمانی در برابر بهترین مراقبت‌های حمایتی (best supportive care; BSC)، شیمی‌درمانی ترکیبی در برابر شیمی‌درمانی تک عاملی و ترکیبات مختلف شیمی‌درمانی در سرطان پیشرفته معده.
پایگاه مرکزی ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین، MEDLINE و Embase را تا جون 2016، و فهرست منابع مطالعات را جست‌وجو کردیم و برای شناسایی کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) با شرکت‌های داروسازی و متخصصان این زمینه تماس گرفتیم.
فقط RCTهایی را در نظر گرفتیم که به مقایسه شیمی‌درمانی سیستمیک، داخل وریدی یا خوراکی در برابر BSC، مقایسه شیمی‌درمانی ترکیبی در برابر تک عاملی و مقایسه رژیم‌های مختلف شیمی‌درمانی در سرطان پیشرفته معده پرداختند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم مطالعات را شناسایی کرده و داده‌ها را استخراج کردند. در مواردی که اختلاف نظر وجود داشت، با محقق سوم مرور مشورت شد. برای کسب اطلاعات ازدست‌رفته با نویسندگان مطالعه تماس گرفتیم.
تعداد 64 RCT را شناسایی کردیم که از میان آنها 60 RCT (با 11,698 شرکت‌کننده) داده‌هایی را برای انجام متاآنالیز پیرامون بقای کلی ارائه کردند. ما دریافتیم که شیمی‌درمانی مدت زمان بقای کلی (overall survival; OS) بیمار را حدود 6.7 ماه بیشتر از BSC افزایش می‌دهد (نسبت خطر (HR): 3.0؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.24 تا 0.55؛ 184 شرکت‌کننده؛ سه مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط). شیمی‌درمانی ترکیبی می‌تواند OS را در برابر شیمی‌درمانی تک عاملی اندکی بیشتر (تا یک ماه بیشتر) افزایش دهد (HR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.79 تا 0.89؛ 4447 شرکت‌کننده؛ 23 مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط)، که تا حدی با افزایش سمیّتی که ایجاد می‌کند به تعادل می‌رسد. مزایای اپیروبیسین (epirubicin) در ترکیب سه دارویی، که در آن سیس‌پلاتین (cisplatin) با اگزالی‌پلاتین (oxaliplatin) و 5-FU با کپسیتابین (capecitabin) جایگزین می‌شود، شناخته شده نیست.
ایرینوتکان (irinotecan) می‌تواند OS را در برابر رژیم‌های درمانی بدون ایرینوتکان اندکی (به اندازه 1.6 ماه بیشتر) افزایش دهد (HR: 0.87؛ 95% CI؛ 0.80 تا 0.95؛ 2135 شرکت‌کننده؛ 10 مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا).
دوستاکسل (docetaxel) در مقایسه با رژیم‌های درمانی فاقد دوستاکسل OS را اندکی (فقط یک ماه) افزایش می‌دهد (HR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.78 تا 0.95؛ 2001 شرکت‌کننده؛ هشت مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا). با این حال، با توجه به آنالیزهای زیر گروه، به دلیل شواهدی با کیفیت متوسط، مطمئن نیستیم که کدام یک از ترکیبات حاوی دوستاکسل (دوستاکسل اضافه شده به ترکیب تک عاملی یا دو دارویی) می‌تواند OS را افزایش دهد (HR: 0.80؛ 95% CI؛ 0.71 تا 0.91؛ 1466 شرکت‌کننده؛ چهار مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط). هنگامی که شیمی‌درمانی دیگری با دوستاکسل جایگزین شد، احتمالا تفاوتی اندک یا عدم تفاوت وجود داشت (HR: 1.05؛ 0.87 تا 1.27؛ 479 شرکت‌کننده؛ سه مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط). ما دریافتیم که در مقایسه کپسیتابین در برابر رژیم‌های درمانی حاوی 5-FU، شاید تفاوتی اندک یا عدم تفاوت در OS وجود داشته باشد (HR: 0.94؛ 95% CI؛ 0.79 تا 1.11؛ 732 شرکت‌کننده؛ پنج مطالعه؛ شواهد با کیفیت متوسط).
اگزالی‌پلاتین ممکن است در برابر رژیم‌های حاوی سیس‌پلاتین، OS را به میزان بیشتری (تا کمتر از یک ماه) افزایش دهد (HR: 0.81؛ 95% CI؛ 0.67 تا 0.98؛ 1105 شرکت‌کننده؛ پنج مطالعه؛ شواهد با کیفیت پائین). به دلیل وجود شواهدی با کیفیت بسیار پائین، مطمئن نیستیم که ترکیبات تاکسان-پلاتینوم (در برابر نبودن آنها) با فلیروپیریمیدین‌ها (fluoropyrimidines)، OS را افزایش می‌دهند یا خیر (HR: 0.86؛ 95% CI؛ 0.71 تا 1.06؛ 482 شرکت‌کننده؛ سه مطالعه؛ شواهد با کیفیت بسیار پائین). رژیم‌های درمانی S-1 در برابر رژیم‌های حاوی 5-FU می‌توانند OS را اندکی (تا کمتر از یک ماه بیشتر) بهبود بخشند (HR: 0.91؛ 95% CI؛ 0.83 تا 1.00؛ 1793 شرکت‌کننده؛ چهار مطالعه؛ شواهد با کیفیت بالا)، با این حال از آنجا که S-1 در دوزها و برنامه‌های مختلفی بین جمعیت‌های آسیایی و غیر آسیایی مورد استفاده قرار می‌گیرد، قابلیت کاربرد این یافته‌ها در هر جمعیت نامطمئن است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.