سوال مطالعه مروری: در این مرور، ما شواهد مربوط به مداخلات (درمان‌ها) مورد استفاده برای درمان افراد مبتلا به مسمومیت با پاراستامول (paracetamol) (استامینوفن (acetaminophen)) را مورد بررسی قرار دادیم. عمدتا به دنبال ارزیابی تاثیرات مداخلات بر تعداد مرگ‌و‌میرها و نیاز به پیوند کبد بودیم.
پیشینه: پاراستامول یکی از شایع‌ترین داروهایی است که بیش از حد مصرف می‌شود. مسمومیت عمدی یا اتفاقی با پاراستامول علت شایع آسیب کبدی است.
تاریخ جست‌وجو: شواهد تا ژانویه 2017 به‌روز است.
ویژگی‌های مطالعه: کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده (مطالعاتی که افراد به صورت تصادفی در یکی از دو یا چند گروه درمان قرار می‌گیرند) که در آنها شرکت‌کنندگان به دلیل مصرف بیش از حد پاراستامول، عمدی یا اتفاقی، صرف نظر از مقدار پاراستامول مصرف شده یا سن، جنس، یا سایر شرایط پزشکی شخصی مربوطه، به مراقبت‌های پزشکی نیاز پیدا می‌کنند.
مداخلات مختلفی وجود دارد که می‌تواند برای درمان افراد مبتلا به مسمومیت با پاراستامول مورد استفاده قرار گیرند. این مداخلات شامل کاهش جذب پاراستامول مصرف شده و در نتیجه کاهش مقدار جذب شده در جریان خون است. این عوامل عبارت بودند از ذغال فعال (که پاراستامول را داخل معده به هم متصل نگه می‌دارد)، لاواژ معده (شستشوی معده برای حذف پاراستامول تا حد ممکن)، یا القای استفراغ (شربتی که خورده شده و باعث استفراغ می‌شود). هنگامی که پاراستامول به جریان خون منتقل می‌شود، به کبد می‌رود، جایی که بیشتر آن به مواد بی‌ضرر تبدیل می‌شوند. با این حال، مقدار کمی از این دارو به یک ماده سمی تبدیل می‌شود که کبد می‌تواند به‌طور معمول آن را مدیریت کرده و از عهده آن برآید اما زمانی که مقادیر زیادی پاراستامول مصرف می‌شود، فشار بیش از حد به کبد وارد می‌شود. در نتیجه، این ماده سمی می‌تواند به کبد آسیب رسانده و منجر به نارسایی کبد، نارسایی کلیه و در برخی موارد مرگ‌ومیر شود. مداخلات دیگر برای درمان مسمومیت با پاراستامول شامل داروهایی (پادزهرهایی) هستند که ممکن است باعث کاهش میزان مواد سمی شوند (مانند دارویی به نام سایمتیدین (cimetidine)) یا مواد سمی را تجزیه کنند (از جمله داروهایی به نام متیونین (methionine)، سیستئامین (cysteamine)، دیمرکاپرول (dimercaprol) یا استیل‌سیستئین (acetylcysteine)). در نهایت، می‌توان از طریق استفاده از دستگاه‌های تصفیه خون مخصوص، پاراستامول و مواد سمی ناشی از آن را از جریان خون پاک کرد. تمام این درمان‌ها مورد بررسی قرار گرفتند.
ما 11 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را با 700 شرکت‌کننده یافتیم. اکثر این کارآزمایی‌ها درمان‌های مختلفی را بررسی کردند.
نتایج کلیدی: ذغال فعال، لاواژ معده و القای استفراغ ممکن است جذب پاراستامول را در صورتی که طی یک تا دو ساعت از مصرف پاراستامول گذشته باشد، کاهش دهد اما مزایای بالینی آن مشخص نیست. به نظر می‌رسد که ذغال فعال، اگر فرد بتواند آن را مصرف کند، بهترین انتخاب است. افرادی که خواب‌آلوده هستند و افرادی که ممکن است طعم یا ظاهر آن (یا هر دو) را دوست نداشته باشند، ممکن است قادر به مصرف ذغال نباشند.
از میان درمان‌هایی که مواد سمی پاراستامول را از بین می‌برند، به نظر می‌رسد استیل‌سیستئین نرخ آسیب کبدی ناشی از مسمومیت پاراستامول را کاهش می‌دهد. علاوه بر این، عوارض جانبی کم‌تری نسبت به برخی از پادزهرهای دیگر مانند دیمرکاپرول و سیستئامین دارد؛ برتری آن نسبت به متیونین مشخص نبود. استیل‌سیستئین باید به افرادی داده شود که به دلیل مسمومیت با پاراستامول در معرض خطر آسیب کبد قرار دارند، خطر از طریق دوز مصرف شده، زمان مصرف و بررسی‌ها مشخص می‌شود.
کارآزمایی‌های بالینی اخیر، روش‌های کاهش عوارض جانبی درمان داخل وریدی (به داخل ورید) استیل‌سیستئین را با تغییر روش مصرف آن بررسی کردند. این کارآزمایی‌ها نشان داده‌اند که با استفاده از اینفیوژن آهسته و دوز پائین اولیه استیل‌سیستئین، ممکن است نسبت عوارض جانبی مانند تهوع (احساس بیماری) و استفراغ و حساسیت (واکنش نامطلوب بدن به دارو مانند بثورات پوستی) کاهش یابد.
کیفیت شواهد: این مرور مربوط به مداخلات مربوط به مسمومیت با پاراستامول، به طرز شگفت‌آوری تعداد اندکی از کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده را برای این وضعیت بسیار شایع یافت. علاوه بر این، اکثریت کارآزمایی‌ها تعداد اندکی شرکت‌کننده داشتند و همه آنها در معرض خطر سوگیری (bias) بالا قرار داشتند. بر این اساس، کیفیت شواهد باید پائین یا بسیار پائین در نظر گرفته شوند.
این نتایج، کمبود کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای که به مقایسه مداخلات مختلف برای مصرف بیش از حد پاراستامول و راه‌های تجویز آنها بپردازند و کیفیت پائین یا بسیار پائین شواهد موجود را برجسته می‌کند. شواهد حاصل از یک کارآزمایی نشان داد که ذغال فعال به نظر می‌رسد بهترین گزینه برای کاهش جذب پاراستامول است. استیل‌سیستئین باید به افرادی که در معرض خطر سمیّت قرار دارند، از جمله افراد مبتلا به نارسایی کبدی، داده شود. کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده بیشتر با خطر پائین سوگیری و تعداد شرکت‌کننده کافی برای تعیین اینکه کدام رژیم منجر به کم‌ترین عوارض جانبی با بهترین اثربخشی می‌شود، مورد نیاز است. مدیریت فعلی مسمومیت با پاراستامول در سراسر جهان شامل تزریق استیل‌سیستئین داخل وریدی یا خوراکی است که عمدتا بر اساس مطالعات مشاهده‌ای بنا شده است. نتایج به دست آمده از این مطالعات مشاهده‌ای نشان می‌دهد که درمان با استیل‌سیستئین به نظر می‌رسد منجر به کاهش موربیدیتی و مرگ‌ومیر می‌شود اما، شواهد بیشتری از کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده برای مقایسه درمان‌های مختلف مورد نیاز هستند.
پاراستامول (paracetamol) (استامینوفن (acetaminophen)) یک مسکن بدون نیاز به نسخه است که به‌طور گسترده در جهان استفاده می‌شود. پاراستامول عمدا یا ناخواسته معمولا بیش از حد مصرف می‌شود. سمیّت پاراستامول در کشورهای با سطح درآمد بالا علت شایع آسیب حاد کبدی است. برای درمان مسمومیت ناشی از پاراستامول، بسته به وضعیت بالینی فرد، مداخلات مختلفی انجام می‌گیرد. این مداخلات عبارتند از مهار جذب پاراستامول از دستگاه گوارش (ضد-عفونی کردن)، پاکسازی پاراستامول از سیستم عروقی و استفاده از پادزهرها برای پیشگیری از تشکیل یا سم‌زدایی، متابولیت‌ها.
ارزیابی مزایا و آسیب‌های مداخلات برای مصرف بیش از حد پاراستامول، صرف نظر از علت مصرف بیش از حد آن.
ما پایگاه ثبت کارآزمایی‌های کنترل شده گروه هپاتوبیلیاری در کاکرین (ژانویه 2017)؛ CENTRAL (2016؛ شماره 11)؛ MEDLINE (از 1946 تا ژانویه 2017)؛ Embase (از 1974 تا ژانویه 2017)؛ Science Citation Index Expanded (از 1900 تا ژانویه 2017) را جست‌وجو کردیم. هم‌چنین برای یافتن هر گونه کارآزمایی در حال انجام یا کارآزمایی کامل شده، بانک‌های اطلاعاتی پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزمایی‌های بالینی سازمان جهانی بهداشت و ClinicalTrials.gov را جست‌وجو کردیم (ژانویه 2017). فهرست منابع مقالات مرتبط شناسایی شده از طریق جست‌وجو و سایر مرورهای منتشر شده را بررسی کردیم.
کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده که به بررسی مزایا و آسیب‌های مداخلات در افرادی پرداختند که پاراستامول را بیش از حد مصرف کرده بودند. این مداخلات می‌تواند لاواژ (شستشوی) معده (gastric lavage)، القای استفراغ Iipecacuanha) یا ذغال فعال (activated charcoal)، یا درمان‌های برون‌پیکری (extracorporeal) اضافی یا پادزهرها (antidotes) باشد. این مداخلات را می‌توان با دارونما (placebo)، عدم مداخله، یا هر رژیم مختلف دیگر مقایسه کرد.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم داده‌ها را از کارآزمایی‌های وارد شده استخراج کردند. برای تجزیهوتحلیل پیامدهای مرور، از نسبت‌های شانس (OR) پتو با 95% فواصل اطمینان (CI) اثر ثابت و اثرات تصادفی استفاده کردیم. از ابزار «خطر سوگیری (bias)» کاکرین برای ارزیابی خطرات سوگیری (یعنی خطاهای سیستماتیک منجر به تخمین بیش از حد مزایا و تخمین کمتر از حد آسیب‌ها شد) استفاده کردیم. از تجزیهوتحلیل مرحله‌ای کارآزمایی (trial sequential analysis) برای کنترل خطرات خطاهای تصادفی (یعنی بازی شانس) و از سیستم درجهبندی توصیه، ارزیابی، توسعه و ارزشیابی (GRADE) برای ارزیابی کیفیت شواهد استفاده کردیم و جداول «خلاصه یافته‌ها» را با استفاده از نرم افزار GRADE ایجاد کردیم.
11 کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده را شناسایی کردیم (که از میان آنها یک کارآزمایی استیل‌سیستئین (acetylcysteine) به دلیل تعداد کم شرکت‌کنندگان وارد شده ناتمام ماند)، که در آنها چندین مداخله متفاوت بین 700 شرکت‌کننده ارزیابی شد. انواع مداخلات مورد مطالعه عبارت بودند از ضد-عفونی کردن (decontamination)، اقدامات برون‌پیکری (extracorporeal) و استفاده از پادزهرها برای سم‌زدایی متابولیت سمی پاراستامول؛ شامل متیونین (methionine)، سیستئامین (cysteamine)، دیمرکاپرول (dimercaprol)، یا استیل‌سیستئین. هیچ کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده‌ای در مورد عوامل مهار کننده سیتوکروم P-450 برای کاهش فعالیت متابولیت سمی ان-استیل-پی-بنزوکوئینون ایمین (N‐acetyl‐p‐benzoquinone imine) انجام نشد.
از 11 کارآزمایی انجام شده، فقط دو کارآزمایی دو پیامد شایع را داشتند و بنابراین، تنها توانستیم دو مقایسه را متاآنالیز (meta-analysis) کنیم. هر یک از مقایسه‌های باقیمانده شامل داده‌های پیامد به دست آمده از فقط یک کارآزمایی بود و از این رو نتایج آنها به صورتی که در کارآزمایی‌ها شرح داده شد، ارائه شدند. تمام تجزیه‌و‌تحلیل‌های کارآزمایی فاقد توان کافی برای دستیابی به اثربخشی بودند. علاوه بر این، تمام این کارآزمایی‌ها در معرض خطر بالای سوگیری قرار داشتند. بر این اساس، کیفیت شواهد برای تمام مقایسه‌ها پائین یا بسیار پائین بود. در یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده چهار بازویی با 60 شرکت‌کننده با یک پروسیجر نامطمئن تصادفی‌سازی شده و در نتیجه با کیفیت بسیار پائین، مداخلاتی که از جذب پیشگیری می‌کنند، مانند لاواژ معده، القای استفراغ، یا ذغال فعال با دارونما یا عدم مداخله و با یکدیگر مقایسه شدند. این کارآزمایی نتایج مربوط به کاهش سطوح پاراستامول پلاسما را ارائه کرد. به نظر می‌رسد ذغال فعال، جذب پاراستامول را کاهش می‌دهد اما مزایای بالینی آن نامشخص بودند. به نظر می‌رسد که ذغال فعال بهترین نسبت خطر:مزیت (risk:benefit ratio) را بین لاواژ معده، القای استفراغ، یا درمان حمایتی دارد، البته اگر درون چهار ساعت پس از مصرف پاراستامول ارائه شود. به نظر می‌رسد تفاوتی بین لاواژ معده و القای استفراغ وجود ندارد اما به نظر می‌رسد لاواژ معده و القای استفراغ موثرتر از عدم درمان هستند (شواهد با کیفیت بسیار پائین). مداخلات برون‌پیکری (extracorporeal) شامل هموپرفیوژن (haemoperfusion) ذغال در مقایسه با درمان متعارف (مراقبت حمایتی از جمله لاواژ معده، مایعات داخل وریدی، و پلاسمای منجمد تازه) در یک کارآزمایی با 16 شرکت‌کننده مقایسه شد. میانگین مقدار تجمعی پاراستامول حذف شده 1.4 گرم بود. یک شرکت‌کننده از گروه هموپرفیوژن که 135 گرم پاراستامول مصرف کرده بود، درگذشت. در گروه درمان متعارف هیچ موردی از مرگ‌ومیر وجود نداشت. بر این اساس، ما هیچ مزیتی از هموپرفیوژن ذغال نیافتیم (شواهد با کیفیت بسیار پائین). به نظر می‌رسد استیل‌سیستئین بهتر از دارونما بوده و در مقایسه با دیمرکاپرول یا سیستئامین عوارض جانبی کم‌تری دارد. برتری استیل‌سیستئین نسبت به متیونین به اثبات نرسیده است. یک کارآزمایی کوچک (شواهد با کیفیت پائین) نشان داد که استیل‌سیستئین می‌تواند مورتالیتی را در افراد مبتلا به نارسایی کبدی خفیف کاهش دهد (Peto OR: 0.29؛ 95% CI؛ 0.09 تا 0.94). جدیدترین کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌سازی شده، رژیم‌های مختلف استیل‌سیستئین را مورد مطالعه قرار دادند، که پیامد اولیه آنها حوادث جانبی بود. مشخص نبود کدام پروتکل درمان استیل‌سیستئین بهترین اثربخشی را ارائه داد، چرا که بیشتر کارآزمایی‌ها برای بررسی این پیامد دارای توان آزمون کافی نبودند. یک کارآزمایی نشان داد که رژیم استیل‌سیستئین اصلاح شده 12 ساعته با استیل‌سیستئین دو ساعته با دوز بارگیری 100 میلی‌گرم بر کیلوگرم وزن بدن به‌طور معنی‌داری با میزان کم‌تری از واکنشهای جانبی نسبت به رژیم مرسوم 20-25 ساعته سه-کیسه‌ای همراه بود (شواهد با کیفیت پائین). تمام تجزیه‌و‌تحلیل‌های مرحله‌ای کارآزمایی فاقد توان آزمون کافی بودند. در اکثر کارآزمایی‌ها کودکان وارد نشدند. از این رو، شواهد فقط مربوط به بزرگسالان است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.