پیشینه
افرادی که با وجود استفاده منظم از کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroids; ICS) هم‌چنان دچار نشانه‌های آسم می‌شوند، چالشی برای مدیریت آسم به شمار می‌آیند. افزودن بتا 2 -آگونیست طولانی‌اثر (long-acting beta-agonist; LABA) و افزودن یک آنتی‌لکوترین خوراکی (LTRA) دو گزینه درمانی هستند.
سوال مطالعه مروری
بهترین درمان کمکی در بزرگسالان و کودکان مبتلا به آسم که وضعیت آنها به تنهایی با ICS به خوبی کنترل نمی‌شود، چیست: LABA یا LTRA؟
ما به چه شواهدی دست یافتیم؟
از شواهد موجود تا دسامبر 2012، تعداد 16 کارآزمایی را با 6872 بزرگسال و دو کارآزمایی را با 336 کودک یافتیم که در این مرور مشارکت داشتند. خطر تشدید آسم نیازمند به استفاده از کورتیکواستروئیدها با ترکیب LABA + ICS در مقایسه با LTRA + ICS کمتر بود - از 13% تا 11%. انتخاب LTRA (مونته‌لوکاست (montelukast) یا زفیرلوکاست (zafirlukast))، دوز ICS و سن بیماران تاثیر معنی‌داری بر نتایج نداشتند. این تاثیر در کارآزمایی‌های کوتاه‌مدت و در کارآزمایی‌هایی که از یک دستگاه برای تجویز ICS و LABA استفاده کردند، قوی‌تر به نظر می‌رسید. عوارض جانبی جدی با LABA شایع‌تر از LTRA بود، به ویژه در بزرگسالان. ترکیب LABA + ICS از نظر عملکرد ریه نسبت به LTRA + ICS برتر بوده و در دیگر شاخص‌های کنترل آسم و کیفیت زندگی نسبتا برتر ظاهر شد. LTRA در پیشگیری از بدتر شدن بیماری حین ورزش برتر بود. خطر خروج از کارآزمایی به هر علتی با LABA به‌طور قابل‌توجهی کمتر از LTRA بود. تعداد بیشتری از بیماران از ترکیب LABA + ICS راضی بودند، افرادی که درمان را با LABA شروع کردند، کمتر از افرادی که با LTRA شروع کردند، درمان خود را تغییر دادند.
نتیجه‌گیری
در بزرگسالانی که آسم آنها با ICS به خوبی کنترل نشود، افزودن LABA به ICS نسبتا برتر از ترکیب LTRA + ICS بود. اگرچه هر دو گزینه بی‌خطر به نظر می‌رسند، شواهد نشان می‌دهد که ممکن است عوارض جانبی کمی جدی‌تر (SAE) با LABA نسبت به LTRA دیده شود، به ویژه زمانی که از دستگاه‌های جداگانه برای تجویز LABA + ICS استفاده شد. از آنجایی که فقط دو کارآزمایی درباره اطفال در این مرور گنجانده شدند، بهترین استراتژی کمکی به منظور استفاده از ICS برای کودکان نامطمئن است.
کیفیت شواهد
اطمینان ما به کیفیت شواهد در پیامد اثربخشی اولیه (یعنی بیماران مبتلا به تشدیدهای حملات و نیازمند به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک) در سطح بالا و برای معیارهای اثربخشی و بی‌خطری، در سطح بالا تا متوسط است. یک مطالعه برچسب-باز (open-label) با حضور بیماران بزرگسال مبتلا به آسم پیامدهای خاصی را ارائه کرد که منجر به تنزل کیفیت شواهد از بالا به متوسط شد. لازم به ذکر است، فقط دو کارآزمایی اطفال در این مرور گنجانده شدند.
در بزرگسالان مبتلا به آسم که به خوبی با دوزهای پائین ICS کنترل نشدند و برگشت‌پذیری قابل‌توجه به برونکودیلاتور نشان دادند، افزودن LABA به ICS نسبت به افزودن LTRA در کاهش تشدیدهای تحت درمان با کورتیکواستروئید خوراکی با کاهش مطلق دو درصدی نسبتا برتر است. تفاوت‌هایی به نفع استفاده از LABA نسبت به LTRA به عنوان درمان کمکی از لحاظ عملکرد ریه، و به میزان کمتری در استفاده از داروی نجات (rescue medication)، نشانه‌های بیماری و کیفیت زندگی مشاهده شدند. نرخ پائین‌تر خروج از مطالعه و نسبت بالای شرکت‌کنندگانی که از درمان خود راضی هستند، به‌طور غیرمستقیم به نفع ترکیب LABA + ICS نسبت به LTRA + ICS است. شواهد نشان داد که خطر بروز SAE با LABA در مقایسه با LTRA، با افزایش مطلق یک درصدی، تا حدودی افزایش یافت. یافته‌ها تا حدی از استفاده از یک اسپری استنشاقی واحد برای ارائه LABA و ICS با دوز پائین یا متوسط پشتیبانی می‌کنند. به دلیل کمبود کارآزمایی‌های مربوط به کودکان، نمی‌توانیم نتیجه‌گیری محکمی در مورد بهترین درمان کمکی در کودکان اتخاذ کنیم.
بیماران مبتلا به آسم که با وجود مصرف منظم کورتیکواستروئیدهای استنشاقی (inhaled corticosteroids; ICS) هم‌چنان دچار نشانه‌های بیماری می‌شوند، یک چالش مدیریتی هستند. بتا2-آگونیست‌های طولانی‌اثر (long-acting beta-agonists; LABA) و آنتی‌لکوترین‌ها (anti-leukotrienes; LTRA) دو گزینه درمانی هستند که می‌توانند به عنوان درمان کمکی همراه با ICS در نظر گرفته شوند.
مقایسه بی‌خطری (safety) و اثربخشی افزودن LABA در برابر LTRA به رژیم درمانی کودکان و بزرگسالان مبتلا به آسم که علیرغم درمان منظم با ICS، هم‌چنان علامت‌دار هستند. به‌طور خاص خواستیم تاثیر نسبی این دو عامل را بر تشدید حملات آسم، عملکرد ریه، نشانه‌های بیماری، کیفیت زندگی، رویدادهای نامطلوب سلامت و موارد خروج از مطالعه بررسی کنیم.
پایگاه ثبت تخصصی گروه راه‌های هوایی در کاکرین را تا دسامبر 2012 جست‌وجو کردیم. فهرست منابع همه مطالعات وارد شده را بررسی کرده و با تولید کنندگان دارو تماس گرفتیم تا در مورد دیگر مطالعات منتشر شده یا منتشر نشده بپرسیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) را شامل بزرگسالان یا کودکان مبتلا به آسم راجعه وارد مرور کردیم که با ICS، همراه با دوز ثابت LABA یا LTRA، برای حداقل چهار هفته درمان شدند.
دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم به ارزیابی خطر سوگیری (bias) در مطالعات وارد شده و استخراج داده‌ها پرداختند. در جایی که اقتضا می‌کرد، داده‌های منتشر نشده و جزئیات بیشتر را درباره طراحی مطالعه درخواست کردیم.
تعداد 18 RCT (7208 شرکت‌کننده) را وارد کردیم، که از این تعداد 16 مورد بزرگسالان و نوجوانان (6872) و دو مورد کودکان شش تا 17 سال (336) مبتلا به آسم را با برگشت‌پذیری قابل‌توجه نشانه‌ها به برونکودیلاتور در ابتدای مطالعه، به کار گرفتند. سطح کیفیت روش‌شناسی (methodology) در چهارده کارآزمایی (79%) بالا بود.
خطر تشدید حملات نیازمند به کورتیکواستروئیدهای سیستمیک (پیامد اولیه مرور) با ترکیب LABA + ICS در مقایسه با LTRA + ICS به‌طور چشمگیری کمتر بود - از 13% تا 11% (هشت مطالعه، 5923 بزرگسال و 334 کودک؛ خطر نسبی (RR): 0.87؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.76 تا 0.99؛ شواهد با کیفیت بالا). تعداد افراد مورد نیاز جهت درمان تا حصول یک پیامد مفید بیشتر (number needed to treat for an additional beneficial outcome; NNTB) با LABA در مقایسه با LTRA به منظور پیشگیری از بروز یک مورد تشدید بیشتر حملات طی چهار تا 102 هفته، 62 نفر بود (95% CI؛ 34 تا 794). انتخاب LTRA، دوز ICS و گروه سنی شرکت‌کنندگان تاثیر معنی‌داری بر میزان بزرگی درمان نداشت. اگرچه نتایج قطعی نبودند، در کارآزمایی‌هایی که از یک دستگاه به جای دو دستگاه برای تجویز ICS و LABA استفاده کردند و در کارآزمایی‌های با مدت زمان کمتر از 12 هفته، این تاثیر قوی‌تر به نظر رسید.
افزودن LABA به ICS با بهبود آماری بیشتر از سطح پایه در عملکرد ریه، هم‌چنین در نشانه‌ها، استفاده از داروی نجات (rescue medication) و کیفیت زندگی همراه بود، اگرچه تاثیرات بعدی در حد متوسط بودند. LTRA در پیشگیری از برونکواسپاسم ناشی از ورزش برتر بود. شرکت‌کنندگان بیشتری از ترکیب LABA + ICS نسبت به LTRA + ICS راضی بودند (سه مطالعه، 1625 بزرگسال؛ RR: 1.12؛ 95% CI؛ 1.04 تا 1.20؛ شواهد با کیفیت متوسط). خطر کلی خروج از مطالعه با LABA + ICS به‌طور قابل‌توجهی کمتر از ترکیب LTRA + ICS بود (13 مطالعه، 6652 بزرگسال و 308 کودک؛ RR: 0.84؛ 95% CI؛ 0.74 تا 0.96؛ شواهد با کیفیت متوسط). اگرچه خطر بروز عوارض جانبی کلی میان دو گروه یکسان بود، خطر بروز عوارض جانبی جدی (SAE) در مقایسه با LTRA، علیه گروه LABA، به اهمیت آماری نزدیک شد (نه مطالعه، 5658 بزرگسال و 630 کودک؛ RR: 1.33؛ 95% CI؛ 0.99 تا 1.79؛ P value: 0.06؛ شواهد با کیفیت متوسط)، بدون اینکه تاثیر آشکاری بر گروه سنی شرکت‌کنندگان داشته باشد.
عوارض جانبی زیر گزارش شدند، اما تفاوت معنی‌داری میان گروه‌ها مشاهده نشد: سردرد (11 مطالعه، N = 6538)؛ رویدادهای قلبی‌عروقی (پنج مطالعه، N = 5163)، استئوپنی (osteopenia) و استئوپوروز (osteoporosis) (دو مطالعه، N = 2963)، عوارض جانبی (10 مطالعه، N معادل 5977 بزرگسال و 300 کودک). تفاوت قابل‌توجهی از لحاظ خطر مونیلیازیس دهانی (oral moniliasis) مشاهده شد، اما این امر نشان دهنده نرخ وقوع کم این عارضه است.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.