پیشینه
بروز تشنجهای ناشی از تب (febrile seizures) در کودکان شایع بوده و حدود یک نفر از هر 30 کودک زیر شش سال به آن دچار میشوند. به‌طور میانگین، یک نفر از هر سه کودک مبتلا به تشنج ناشی از تب، حداقل یک بار دیگر دچار این حالت خواهد شد. شواهد مربوط به تاثیر داروها را برای پیشگیری از بروز تشنجها (داروهای ضد-صرع (antiepileptics))، داروهای پائین آورنده تب (داروهای ضد-تب (antipyretics)) و زینک (zinc) در کودکان مبتلا به تشنجهای ناشی از تب مرور کردیم.
هدف
ما می‌‌خواستیم بدانیم که این داورها در چه تعداد از کودکان از عود تشنجهای ناشی از تب یا بروز عوارض ناخواسته پیشگیری می‌‌کند.
روشهای جست‌وجو
ما 32 مطالعه را با مجموع 4431 کودک وارد این مرور کردیم. کودکان مبتلا به حداقل یک تشنج ناشی از تب، به یکی از دو یا چند گروه درمان اختصاص داده شدند. مطالعات هر نوع تشنج بعدی را در فواصل زمانی متنوع بین شش ماهگی و تا شش سالگی در هر گروه گزارش کردند. عوارض دارویی ناخواسته نیز گزارش شدند.
نتایج
طراحی مطالعه و کیفیت شواهد ارائه شده در این مطالعات برای داروهای ضد-صرع اغلب پائین یا بسیار پائین بود. روشهای ضعیفی که منجر به بروز خطرات سوگیری آشکار شدند، مورد استفاده قرار گرفتند. یک موضوع مربوط می‌‌شد به روش تخصیص کودکان به گروههای مطالعه و نحوه تصادفیسازی این تخصیص. موضوعات دیگر عبارت بودند از اینکه والدین یا پزشکان، یا هر دو، اطلاع داشتند کودک در چه گروهی قرار گرفته، یا درمان کودک با عدم-درمان مقایسه شد یا با عدم استفاده از دارونما (قرص ساختگی). کیفیت کارآزماییهای مربوط به داروهای ضد-تب یا زینک بهتر بود، و سطح کیفیت شواهد مربوط به آنها متوسط تا بالا درجه‌‌بندی شدند.
زینک-درمانی هیچ مزیتی را به همراه نداشت. هم‌چنین درمان کودکان با هر یک از داروهای ضد-تب یا بیشتر داروهای ضد-صرع، دقیقا در زمان بروز تب مزیتی نداشت.
گه‌گاهی یک نتیجه معنی‌‌دار گزارش شد. برای مثال، در زمان‌‌هایی بین 6 و 48 ماه پیگیری، دیازپام (یک نوع داروی ضد-صرع) متناوب منجر به کاهش در تعداد موارد عود تشنجها تا حدود یک-سوم شد. فنوباربیتال مداوم به‌طور معناداری منجر به کاهش در تعداد موارد عود تشنجها پس از 6، 12 و 24 ماه شد، اما پس از 18 و 60 تا 72 ماه این کاهش مشاهده نشد. یک مطالعه نشان داد که لوتیراستام خوراکی متناوب در مقایسه با دارونما به‌طور قابل‌توجهی تشنجهای عود کننده را در 12 ماه کاهش داد. ملاتونین خوراکی متناوب در مقایسه با دیازپام متناوب، تشنجها را در شش ماه به‌طور معنیداری کاهش نداد.
با وجود این، از آنجایی که عود تشنجها فقط در حدود یک-سوم از کودکان مشاهده میشوند، این بدان معنی است که برای مصون نگه‌داشتن فقط یک کودک از خطر ابتلا به تشنج ثانویه، حداکثر تا 16 کودک باید در طول یک یا دو سال تحت درمان قرار بگیرند. از آنجایی که تشنجهای ناشی از تب آسیب‌‌رسان نیستند، این یافته‌‌های معنی‌‌دار را غیر-مهم تلقی میکنیم، به ویژه آنکه عوارض جانبی ناشی از دارو‌‌درمانی شایع بودند. نمرات درک پائین‌‌تر در کودکان تحت درمان با فنوباربیتال در دو مطالعه یافت شد. به‌طور کلی، عوارض جانبی در حداکثر تا حدود یک-سوم از کودکان در هر دو گروه تحت درمان با فنوباربیتون و بنزودیازپین ثبت شدند. برای نشان دادن اینکه مزیت مشاهده شده برای درمان با کلوبازام در یک مطالعه منتشر شده در سال 2011 قابل اعتماد است، قابلیت اطمینان آن باید دوباره تست شود. لوتیراستام ممکن است در درمان کودکانی که اضطراب خانواده نسبت به عود احتمالی تشنج زیاد است مفید باشد، اما انجام مطالعه بیشتری مورد نیاز است.
نتیجه‌گیری‌های نویسندگان
در حال حاضر شواهد کافی برای حمایت از استفاده از درمان مداوم یا متناوب با داروهای روی، ضد-صرع یا ضد-تب برای کودکان مبتلا به تشنجهای ناشی از تب وجود ندارد. تشنجهای ناشی از تب می‌‌توانند برای ناظران ترسناک باشند. بهتر است والدین و خانواده‌‌ها با جزئیات تماس کافی با خدمات پزشکی و اطلاعات مربوط به عود تشنج، مدیریت کمک اولیه و مهم‌‌تر از همه، خوش‌‌خیم بودن ماهیت این پدیده حمایت شوند.
شواهد تا فوریه 2020 به‌روز است.
ما دریافتیم که نرخ‌‌های عود با دیازپام متناوب و فنوباربیتال مداوم، توام با بروز عوارض جانبی در حداکثر 30% کودکان، کاهش یافت. مزیت آشکار به دست آمده در نتیجه درمان با کلوبازام در یک کارآزمایی نیاز به تکرار دارد. لوتیراستام هم‌چنین مزیتی را با پروفایل بی‌خطری خوب نشان می‌دهد؛ با این حال، انجام مطالعه بیشتری مورد نیاز است. با توجه به خوش‌‌خیم بودن ماهیت عود تشنجهای ناشی از تب و شیوع بالای عوارض جانبی ناشی از این داروها، بهتر است والدین و خانواده‌‌ها با جزئیات تماس کافی با خدمات پزشکی و اطلاعات مربوط به عود، مدیریت کمک اولیه، و از همه مهم‌‌تر، ماهیت خوش‌‌خیم بودن این پدیده مورد حمایت قرار گیرند.
تشنجهای ناشی از تب (febrile seizures) که در کودکان بالای یک ماه در طول یک اپیزود تب اتفاق می‌افتد، 2 تا 4% از کودکان را در کشورهای انگلستان و ایالات متحده آمریکا درگیر کرده و در 30% از آنها مجددا رخ می‌دهد. تجویز داروهای سریع‌الاثر ضد-صرع (antiepileptics) و ضد-تب (antipyretics) در طول اپیزودهای متوالی تب به منظور پیشگیری از بروز عوارض جانبی ناشی از مصرف مداوم داروهای ضد-صرع مورد استفاده قرار گرفته است.
این یک نسخه به‌روز شده از مرور کاکرین است که پیش از این در سال 2017 منتشر شد.
ارزیابی اولیه اثربخشی و بی‌خطری (safety) تجویز داروهای ضد-صرع و ضد-تب که به صورت پروفیلاکتیک (prophylactically) در درمان کودکان مبتلا به تشنجهای ناشی از تب استفاده میشوند؛ و هم‌چنین ارزیابی هر نوع مداخله دارویی دیگر، زمانی که یک منطق بیولوژیکی موثق مبنی بر استفاده از آن وجود داشت.
برای آخرین به‌روزرسانی، بانک‌های اطلاعاتی زیر را در 3 فوریه 2020 جست‌وجو کردیم: پایگاه ثبت مطالعات کاکرین (CRS Web)؛ MEDLINE (Ovid؛ 1946 تا 31 ژانویه 2020). CRS Web شامل کارآزماییهای تصادفیسازی یا شبه-تصادفیسازی و کنترل شده از PubMed؛ Embase؛ ClinicalTrials.gov؛ پلت‌فرم بین‌المللی پایگاه ثبت کارآزماییهای بالینی (ICTRP) سازمان جهانی بهداشت؛ پایگاه مرکزی ثبت کارآزماییهای کنترل شده کاکرین (CENTRAL)، و پایگاه‌های ثبت تخصصی گروههای مروری کاکرین شامل گروه صرع در کاکرین بود. هیچ محدودیتی را از نظر زبان نگارش مقاله اعمال نکردیم و برای شناسایی مطالعات در حال انجام یا منتشر نشده با محققان تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌‌هایی که از تخصیص تصادفیسازی یا شبه-تصادفیسازی شرکت‌‌کنندگان برای مقایسه استفاده از داروی ضد-صرع، داروی ضد-تب یا عوامل فعال شناخته‌شده سیستم عصبی مرکزی با یکدیگر، دارونما (placebo)، یا عدم-درمان استفاده کردند.
برای این مرور اصیل، دو نویسنده مرور به‌طور مستقل از هم با استفاده از معیارهای از پیش تعریف شده به انتخاب کارآزمایی‌‌ها برای ورود و استخراج داده‌‌های مرتبط از پیش تعریف شده، رکورد روشهای استفاده شده برای تصادفیسازی، کورسازی و حذف مطالعات پرداختند. برای به‌روز کردن نسخه سال 2016، نویسنده سوم مرور همه موارد اصلی، تجزیهوتحلیل داده‌ها را بررسی کرده، و جست‌وجو را به‌روز کرد. برای به روزرسانی در سال 2020، یک نویسنده مرور جست‌وجو را به‌روز کرد و تجزیهوتحلیل داده‌ها را پس از یک فرآیند داوری همتا (peer-review) با نویسندگان مرور اصیل انجام داد. عود تشنج را در 6، 12، 18، 24، 36، 48 ماه، و در جایی که داده‌ها برای سنین 5 تا 6 سال همراه با عوارض جانبی رکورد شده در دسترس بود، ارزیابی کردیم. وجود سوگیری (bias) انتشار را با استفاده از نمودار قیفی (funnel plot) ارزیابی کردیم.
تعداد 42 مقاله را وارد مرور کردیم که به توصیف 32 کارآزمایی تصادفیسازی شده، با 4431 شرکتکننده تصادفیسازی شده و مورد استفاده در تجزیهوتحلیل این مرور، پرداختند. تعداد 15 مداخله را از پروفیلاکسی مداوم یا متناوب و درمان‌‌های کنترل آنها تجزیهوتحلیل کردیم. سطح کیفیت روش‌شناسی در اکثر مطالعات متوسط تا ضعیف بود. هیچ مزیت معنیداری را به نفع تجویز متناوب فنوباربیتال (phenobarbital)، فنی‌‌توئین (phenytoin)، والپروات (valproate)، پیریدوکسین (pyridoxine)، ایبوپروفن (ibuprofen) یا سولفات روی (zinc sulfate) در برابر دارونما (placebo) یا عدم-درمان؛ همین طور برای دیکلوفناک (diclofenac) در برابر دارونما پس از ایبوپروفن، پاراستامول (paracetamol)، یا دارونما؛ هم‌چنین برای فنوباربیتال پیوسته در برابر دیازپام (diazepam)، دیازپام رکتال متناوب در برابر والپروات متناوب یا دیازپام خوراکی در برابر کلوبازام (clobazam)، به دست نیاوردیم.
کاهش معنیداری در عود تشنجهای ناشی از تب به دنبال استفاده از دیازپام متناوب در برابر دارونما یا عدم-درمان در شش ماه (خطر نسبی (RR): 0.64؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.48 تا 0.85؛ 6 مطالعه، 1151 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، 12 ماه (RR: 0.69؛ 95% CI؛ 0.56 تا 0.84؛ 8 مطالعه، 1416 شرکتکننده، شواهد با قطعیت متوسط)، 18 ماه (RR: 0.37؛ 95% CI؛ 0.23 تا 0.60؛ 1 مطالعه، 289 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، 24 ماه (RR: 0.73؛ 95% CI؛ 0.56 تا 0.95؛ 4 مطالعه، 739 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بالا)، 36 ماه (RR: 0.58؛ 95% CI؛ 0.40 تا 0.85؛ 1 مطالعه، 139 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین)، 48 ماه (RR: 0.36؛ 95% CI؛ 0.15 تا 0.89؛ 1 مطالعه، 110 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) دیده شد، اما هیچ مزیتی در 60 تا 72 ماه به دست نیامد (RR: 0.08؛ 95% CI؛ 0.00 تا 1.31؛ 1 مطالعه، 60 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
فنوباربیتال در برابر دارونما یا عدم-درمان تشنجها را در شش ماه (RR: 0.59؛ 95% CI؛ 0.42 تا 0.83؛ 6 مطالعه، 833 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط)، 12 ماه (RR: 0.54؛ 95% CI؛ 0.42 تا 0.70؛ 7 مطالعه، 807 شرکتکننده، شواهد با قطعیت پائین) و 24 ماه (RR: 0.69؛ 95% CI؛ 0.53 تا 0.89؛ 3 مطالعه، 533 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت متوسط) پیگیری کاهش داد، اما نه در 18 ماه (RR: 0.77؛ 95% CI؛ 0.56 تا 1.05؛ 2 مطالعه، 264 شرکتکننده) یا 60 تا 72 ماه (RR: 1.50؛ 95% CI؛ 0.61 تا 3.69؛ 1 مطالعه، 60 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین) پیگیری.
استفاده از کلوبازام متناوب در مقایسه با دارونما در شش ماه منجر به RR معادل 0.36 (95% CI؛ 0.20 تا 0.64؛ 1 مطالعه، 60 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت پائین) شد، و تاثیری بر خلاف نرخ عود بسیار بالا (83.3%) در گروههای کنترل به دست داد، که این نتیجه نیاز به تکرار دارد.
ملاتونین (melatonin) خوراکی متناوب در مقایسه با دیازپام متناوب، تشنجها را در شش ماه به طور معنیداری کاهش نداد (RR: 0.45؛ 95% CI؛ 0.18 تا 1.15؛ 1 مطالعه، 60 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
لوتیراستام (levetiracetam) خوراکی متناوب در مقایسه با دارونما، عود تشنجها را در 12 ماه به‌طور معنیداری کاهش داد (RR: 0.27؛ 95% CI؛ 0.15 تا 0.52؛ 1 مطالعه، 115 شرکتکننده؛ شواهد با قطعیت بسیار پائین).
رکورد عوارض جانبی متغیر بود. دو مطالعه نمرات درک پائین‌تری را در کودکان تحت درمان با فنوباربیتال گزارش کردند. بروز عوارض جانبی در حداکثر تا 30% از کودکان تحت درمان در گروه فنوباربیتال و حداکثر تا 36% از کودکان تحت درمان در گروه بنزودیازپین (benzodiazepine) ثبت شدند. شواهدی را مبنی بر وجود سوگیری انتشار در متاآنالیز مقایسه‌‌های به عمل آمده برای فنوباربیتال در برابر دارونما (هفت مطالعه) در 12 ماه به دست آوردیم اما شواهدی در این خصوص در شش ماه (شش مطالعه) وجود نداشت؛ همین طور در مورد والپروات در برابر دارونما (چهار مطالعه) در 12 ماه. در مورد دیگر مقایسه‌‌ها هم شواهدی مبنی بر وجود سوگیری انتشار در تعداد بسیار اندکی از مطالعات وجود داشت.
بیشتر مطالعات وارد شده به لحاظ کیفیت روش‌شناسی در سطح پائین یا بسیار پائین قرار داشتند. روشهای تصادفیسازی و پنهان‌‌سازی تخصیص اغلب با استانداردهای اخیر مطابقت نداشتند، و «درمان در برابر عدم-درمان» نسبت به «درمان در برابر دارونما» معمولا بیشتر دیده شد که این منجر به بروز خطرات سوگیری بارز می‌‌شود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.