سوال مطالعه مروری
مزایا و ضررهای درمان‌های ایمنی برای نوروپاتی محیطی حاصل از آنتی‌بادی پاراپروتئین IgM که ممکن است به گلیکوپروتئین موجود در میلین (myelin-associated glycoprotein; MAG) متصل شود، چیست؟
پیشینه
در بدن انسان آنتی‌بادی‌های بسیار مختلفی وجود دارد. این آنتی‌بادی‌ها در تشخیص یک هدف، یک پروتئین «خارجی» مثل باکتری، ویروس یا تومور ممکن است به صورت کم و یا زیاد اختصاصی باشند. در برخی از افراد از یک نوع آنتی‌بادی مقادیر بسیاری ساخته می‌شود، که به آن پاراپروتئین (paraprotein) می‌گویند. برخی از این پاراپروتئین‌ها از نوع IgM هستند (آنتی‌بادی‌های IgM معمولا از نوع آنتی‌بادی‌های «اولین نیروی حمله‌ای» هستند). برخی از این آنتی‌بادی‌ها ممکن است ضد-گلیکوپروتئین موجود در میلین به نام MAG عمل کنند. MAG مولکولی روی غلاف عایق میلین اعصاب است. احتمالا این آنتی‌بادی با اتصال به میلین باعث آسیب به میلین عصب می‌شود و نوع خاصی از آسیب را به وجود می‌آورد که به آن نوروپاتی محیطی (peripheral neuropathy) گفته می‌شود. نوروپاتی محیطی حاصل از پاراپروتئین آنتی-MAG بیماری است که مردان را بیش از زنان گرفتار می‌کند و اکثرا شیوع آن بعد از 60 سالگی است. این بیماری باعث نشانه‌های حسی پیشرونده، بی‌ثباتی، ترمور، و گاهی مواقع ضعف پاها و اندام تحتانی می‌شود.
از درمان‌هایی مثل تعویض پلاسما (که آنتی‌بادی‌های داخل خون را کاهش می‌دهد و پلاسمای تمیز را وارد بدن می‌کند)، ایمونوگلوبولین‌های داخل وریدی (IVIg؛ آنتی‌بادی‌هایی که از خون‌های اهدایی گرفته شده به دست می‌آید)، ریتوکسیماب (rituximab) (دارویی که سلول‌های تولید کننده آنتی‌بادی را می‌کشد)، کورتیکواستروئیدها، یا داروهای ضد-سرطان که با اثر روی سیستم ایمنی عمل می‌کنند، انتظار می‌رود که سطح این آنتی‌بادی‌های IgM عامل نوروپانی محیطی را کاهش داده یا از پیشرفت بیماری پیشگیری کند.
ویژگی‌های مطالعه
بسیاری از این درمان‌ها در مطالعات غیر-تصادفی‌سازی شده آزمایش شده‌اند، اما فقط هشت کارآزمایی تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) کوچک، با مجموع 236 شرکت‌کننده پیدا کردیم که مناسب معیار انتخاب‌مان بود.
نتایج و کیفیت شواهد
دو کارآزمایی با 22 و 11 شرکت‌کننده (20 شرکت‌کننده با آنتی‌بادی‌های ضد-MAG) نشان داد که IVIg ممکن است در بعضی موارد باعث مزیت قابل ملاحظه کوتاه-مدتی شود و نسبتا ایمن است، اما در اهمیت بالینی این مزیت تردید وجود دارد. در این کارآزمایی‌ها هیچ عارضه جانبی شدیدی در رابطه با IVIg گزارش نشد. کارآزمایی در مورد سیکلوفسفوماید (cyclophosphamide) و کورتیکواستروئیدها (corticosteroids) مزیت کمی را نشان داد. دو کارآزمایی در مورد ریتوکسیماب مزیت مثبتی را نشان دادند، اما این شواهد به دلیل تعداد کم شرکت‌کننده و مسائل مربوط به طراحی یکی از این دو کارآزمایی، کیفیت پائینی داشتند. عوارض جانبی گزارش شده در مورد ریتوکسیماب بسیار کم و اکثرا جزئی بودند. از کارآزمایی‌های دیگر نتوانستیم در مورد اثربخشی دیگر عوامل و عوارض جانبی جدی محدود، نتیجه‌گیری کنیم. برای بررسی اثربخشی درمان‌های موجود و جدید و آزمایش بهترین روش برای پزشکان و پژوهشگران به جهت تشخیص تغییراتی که افراد در پاسخ به درمان‌ها گزارش می‌دهند، به RCTهای خوب و بزرگ نیاز است.
این شواهد تا تاریخ فوریه 2016 به‌روز است.
شواهد معتبر کمی از کارآزمایی‌های ایمونوتراپی در نوروپاتی پاراپروتئینامیک (paraproteinaemic)؛ آنتی-MAG برای ایجاد پایه شواهد به جهت پشتیبانی از هر ایمونوتراپی خاص وجود دارد. IVIg در کوتاه-مدت از لحاظ آماری، نه از لحاظ بالینی، مزیت قابل توجهی دارد. اما، متاآنالیز دو کارآزمایی ریتوکسیماب، شواهد با کیفیت پائینی را در مورد مزیت این عامل ارائه می‌دهد. نتیجه‌گیری‌های این متاآنالیز باید تایید شود، به دلیل اینکه یکی از این دو مطالعات وارد شده کیفیت بسیار پائینی دارد. به کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده بزرگ و با طراحی خوب با مدت زمان حداقل 12 ماه به جهت بررسی درمان‌های کنونی و جدید، با ارجحیت به کارگیری معیارهای پیامد معتبر، هم‌سو و سازگار، قابل توجه و متحد، نیاز است.
آنتی‌بادی‌های سرمی مونوکلونال ضد-گلیکوپروتئین موجود در میلین (anti-myelin-associated glycoprotein; anti-MAG) ممکن است در برخی افراد مبتلا به نوروپاتی دمیلینه کننده و پاراپروتئین (paraprotein) ایمونوگلوبولین M (یا به اختصار immunoglobulin M; IgM) علت بیماری باشد. ایمونوتراپی با هدف کاهش سطح این آنتی‌بادی‌ها به نظر می‌آید که مفید باشد. این یک نسخه به‌روز شده از مروری است که اولین بار در سال 2003 منتشر و قبلا در سال‌های 2006 و 2012 به‌روز شده بود.
بررسی تاثیرات ایمونوتراپی برای نوروپاتی محیطی دمیلینه کننده (demyelinating peripheral neuropathy) حاصل از پاراپروتئین IgM آنتی-MAG.
در 1 فوریه 2016، پایگاه ثبت تخصصی گروه عصبی‌عضلانی در کاکرین، پایگاه ثبت مرکزی کارآزمایی‌های کنترل شده کاکرین (CENTRAL)؛ MEDLINE و Embase را برای یافتن کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) جست‌وجو کردیم. هم‌چنین، پایگاه‌های ثبت کارآزمایی‌ها و کتاب‌شناختی‌ها را بررسی کرده و با نویسندگان و متخصصان این حیطه تماس گرفتیم.
کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل شده (randomised controlled trials; RCTs) یا شبه-RCTهایی را وارد کردیم که شامل شرکت‌کنندگانی با این شرایط می‌شدند: شرکت‌کنندگان با هر سنی که برای نوروپاتی محیطی دمیلینه کننده حاصل از آنتی‌بادی آنتی-MAG (با گاموپاتی مونوکلونال بدون مشخص کردن اهمیت یا شدت) با هر نوع ایمونوتراپی درمان شده‌اند.
معیارهای پیامد اولیه ما تعداد شرکت‌کنندگان با بهبود ناتوانی بود و با مقیاس اختلال نوروپاتی (Neuropathy Impairment Scale; NIS) یا با مقیاس اصلاح شده Rankin؛ (modified Rankin Scale; mRS) بعد از شش ماه از تصادفی‌سازی بررسی شد. معیارهای پیامد ثانویه به صورت زیر بود: میانگین بهبود ناتوانی که با NIS یا mRS؛ 12 ماه بعد از تصادفی‌سازی بررسی شد)؛ تغییر در اختلال که با بهبود در زمان راه رفتن 10 متری ارزیابی می‌شد، تغییر در یک معیار خطی معتبر ناتوانی مثل مقیاس ناتوانی کلی Rasch-built؛ (Rasch-built Overall Disability Scale; R-ODS) در شش و 12 ماه بعد از تصادفی‌سازی، تغییر در امتیازات بالینی فردی و مولفه‌های الکتروفیزیولوژیکی در شش و 12 ماه بعد از تصادفی‌سازی؛ تغییر در غلظت سرمی پاراپروتئین IgM و تیتر آنتی‌بادی آنتی-MAG در شش ماه بعد از تصادفی‌سازی؛ و عوارض جانبی درمان‌ها.
از روش‌های استاندارد روش‌شناسی مورد نظر کاکرین پیروی کردیم.
هشت کارآزمایی واجد شرایط (با 236 شرکت‌کننده) را شناسایی کردیم که موارد زیر را تست کردند: ایمونوگلوبولین داخل وریدی (intravenous immunoglobulin; IVIg)، اینترفرون آلفا-2a، تعویض پلاسما (plasma exchange)، سیکلوفسمامید (cyclophosphamide) و استروئیدها (steroids)، و ریتوکسیماب (rituximab). دو کارآزمایی IVIg (با 22 و 11 شرکت‌کننده، شامل 20 شرکت‌کننده با آنتی‌بادی ضد-MAG)، مداخلات و پیامدهای قابل مقایسه‌ای داشتند، اما هر دو کارآزمایی کوتاه-مدت بودند. هم‌چنین، دو کارآزمایی ریتوکسیماب (rituximab) را با پیامدها و مداخلات قابل مقایسه گردآوری کردیم.
مزایایی بسیار اندک با اهمیت آماری یا بالینی از درمان‌های استفاده شده بر پیامدهای از پیش مشخص شده این مرور وجود داشت، اما همه پیامدهای از پیش مشخص شده در هر کارآزمایی وارد شده استفاده نشد و پیامدهای مورد توجه بیشتری به وجود آمد. یک کارآزمایی خوب انجام شده در مورد IVIg، که خطر پائین سوگیری (bias) داشت، مزیت آماری از لحاظ بهبود mRS در دو هفته و بهبود زمان راه رفتن 10 متری در چهار هفته را نشان داد، اما این پیامدهای کوتاه-مدت، اهمیت بالینی سوال‌برانگیزی دارند. سیکلوفسفوماید هیچ مزیتی برای پیامد اولیه و واحد این کارآزمایی نشان نداد، و برای پیامد اولیه اختصاصی این مرور مزیت نسبتا قابل توجهی را نشان داد، اما برخی از عوارض جانبی سمّی شناسایی شدند.
دو کارآزمایی درباره ریتوکسیماب (با 80 شرکت‌کننده) منتشرشده است، یکی از آنها (با 26 شرکت‌کننده) خطر سوگیری بالایی داشت. در متاآنالیز (meta-analysis)، گرچه داده‌ها کیفیت پائینی دارند، ریتوکسیماب مقیاس‌های ناتوانی (علت و درمان نوروپاتی التهابی (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment; INCAT) را در هشت تا 12 ماه بهبود می‌بخشد (خطر نسبی (RR): 3.51؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 1.30 تا 9.45؛ 73 شرکت‌کننده) و نمره برداشت کلی از تغییر را در شرکت‌کنندگان بسیار زیادی بهبود می‌دهد (RR: 1.86؛ 95% CI؛ 1.27 تا 2.71؛ 70 شرکت‌کننده). دیگر معیارها زیاد بهبودی نداشتند، اما CIهای گسترده، برخی از تاثیرات را رد نمی‌کنند. عوارض جانبی گزارش شده در مورد ریتوکسیماب بسیار کم و اکثرا جزئی بودند.
در دیگر کارآزمایی‌ها عوارض جانبی جدی، بسیار کم بود.
این متن توسط مرکز کاکرین ایران به فارسی ترجمه شده است.