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地拉罗司治疗地中海贫血患者的铁过剩

研究背景

地中海贫血是一种由于血红蛋白产生缺陷而导致的遗传性贫血。患者需要定期输注红细胞,特别是对于严重的地中海贫血症。这会导致铁过剩。由于人体无法主动排除过多的铁,因此需要药物治疗(铁螯合剂)。几年前,一种新的口服铁螯合剂地拉罗司被引入。

研究问题

与安慰剂或其他铁螯合剂去铁胺或去铁酮相比,地拉罗司在治疗地中海贫血患者中的有效性和安全性方面是否具有优势?

研究特征

证据更新截至2016年8月12日。本次更新的综述包括16项随机对照研究(1807名受试者),其中包含20项地拉罗司与另一种治疗方法的比较。

在输血依赖性地中海贫血患者中,两项研究将地拉罗司与安慰剂进行了比较,九项研究(1251名受试者)将地拉罗司与去铁胺的标准治疗进行了比较。四项研究(205名受试者)比较了地拉罗司和去铁酮。一项研究将地拉罗司、去铁酮分别与地拉罗司和去铁酮联合疗法进行比较(40名受试者),一项研究将地拉罗司和去铁胺联合疗法与单独去铁胺进行比较(94名受试者),一项研究将地拉罗司和去铁酮联合疗法与去铁酮和去铁胺联合疗法进行了比较(96名受试者)。

在非输血依赖性地中海贫血患者(不需要定期输血的个体)中,一项研究(166名受试者)将地拉罗司与安慰剂进行了比较。纳入研究的持续时间从12天到两年不等。

主要结果

两项比较地拉罗司与安慰剂治疗输血依赖性地中海贫血患者的研究表明,地拉罗司可有效去除铁。其他九项研究将地拉罗司与去铁胺的标准治疗进行了比较。类似的效果似乎是可能实现的,这具体取决于被比较的两种药物的剂量。需要确认从长远来看这是否会对患者重要结局有类似改善。地拉罗司的安全性是可以接受的;然而,由于受试者人数有限且研究持续时间相对较短,无法充分研究较罕见的不良事件或长期副作用。在之前接受过去铁胺治疗的患者中,地拉罗司的患者满意度明显更高。两种药物的停药率相似。对于那些不耐受去铁胺或对去铁胺依从性差的人来说,地拉罗司可能是一种替代选择。对于强烈偏好地拉罗司的人,应讨论潜在的获益和风险。

一项研究(41名受试者)报告称,与地拉罗司治疗相比,更多患有输血依赖性地中海贫血的患者在接受去铁酮治疗时出现关节疼痛,但由于报告和比较了大量不同类型的不良事件,这一结果可能是偶然的。一项研究显示,同时使用口服铁螯合剂地拉罗司和去铁酮时,比去铁酮和去铁胺联合使用时的治疗依从性更高,但没有受试者退出研究。我们没有发现任何证据表明单独的地拉罗司或去铁酮与地拉罗司和去铁酮联合治疗相比,或地拉罗司和去铁胺组合与单独的去铁胺相比有任何差异,但研究中的人数少,可用数据非常有限。

一项针对非输血依赖性地中海贫血患者的研究发现,与安慰剂相比,地拉罗司在降低血清铁蛋白和肝铁浓度方面效果更好。然而,没有证据表明该药物对该人群的患者重要结局或长期安全性资料有影响。

证据质量

比较地拉罗司和去铁胺治疗输血依赖性地中海贫血患者的纳入研究的质量为中等至低,这主要是由于研究人员和受试者知道哪些干预措施已分配给哪些受试者、研究中纳入的受试者数量少以及使用替代标记(代替硬性临床终点的措施)而不是患者重要结局。对于非输血依赖性地中海贫血患者,地拉罗司与安慰剂的比较仅基于一项小型研究,证据质量为中等至极低。对于其他比较,证据的质量从低到极低,主要是因为纳入的受试者更少。理想情况下,应该进行进一步的随机试验,着眼于对患者重要的长期结局和罕见的不良事件。

研究背景

地中海贫血是一种由无效红细胞生成引起的遗传性贫血。重度地中海贫血患者会因定期输入红细胞而出现继发性铁过剩。为了预防长期并发症,需要用铁螯合物进行治疗。

去铁胺和去铁酮对治疗该疾病均有效。然而,地拉罗司作为一种新型口服螯合剂,我们需要对其用于治疗地中海贫血患者的有效性和安全性进行综述。

研究目的

评价地中海贫血合并铁过剩患者口服地拉罗司治疗的有效性和安全性。

检索策略

我们检索了囊性纤维化和遗传性疾病组(Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group)的血红蛋白病试验登记系统(Haemoglobinopathies Trials Register):2016年8月12日。

我们还检索了MEDLINE、Embase、Cochrane图书馆(Cochrane Library)、Biosis Previews、Web of Science核心合集和三个试验注册中心:美国临床试验注册平台(ClinicalTrials.gov)、世卫组织国际临床试验注册平台(the WHO International Clinical Trials Registry Platform),以及德国临床试验注册平台(German Clinical Trials Register)的互联网门户:2015年8月6日和7日。

纳入排除标准

比较地拉罗司与无治疗、安慰剂或另一种铁螯合治疗的随机对照试验。

资料收集与分析

两名作者独立进行了偏倚风险评价和资料提取。我们联系了研究作者,以获取更多信息。

主要结果

总共纳入16项研究,涉及1807名随机分组的受试者(每项研究包含23至586名不等的受试者)。其中有12项双臂研究,它们分别比较了地拉罗司与安慰剂(2项研究)、地拉罗司与去铁胺(7项研究)、地拉罗司与去铁酮(1项研究)、地拉罗司联合去铁胺治疗与去铁胺单独治疗(1项研究)。一项研究比较了地拉罗司和去铁酮的组合与去铁酮和去铁胺的组合。3项三臂研究比较了地拉罗司单药治疗与去铁胺单药治疗与去铁酮单药治疗(2项研究)、地拉罗司和去铁酮联合治疗与去铁酮单药治疗与地拉罗司单药治疗(1项研究)。1项四臂研究比较了两种不同剂量的地拉罗司以及与之相应的安慰剂。

1项药代动力学研究和1项剂量递增研究在需要输血的地中海贫血患者中分别比较了地拉罗司与安慰剂(n=47)的作用效果。结果表明,地拉罗司可导致净铁排泄。这些研究的安全性是可以接受的,进一步进行II期和III期研究是合理的。

9项研究(共计1251名受试者)提供了地拉罗司与去铁胺标准治疗进行比较的数据。数据显示,基于去铁胺和地拉罗司的剂量比例变化,可以达到相似的疗效。在III期研究中,只有在重度铁过剩患者的亚组中使用平均比例为1mg地拉罗司和1.8mg去铁胺(对应的平均剂量分别为每日28.2mg和每日51.6mg)时,中间标志物铁蛋白和肝脏铁浓度(liver iron concentration, LIC)才能表现出类似或更优的效果。不同给药比例的合并效应为:血清铁蛋白MD=454.42ng/mL(95% CI [337.13, 571.71])(中等质量证据);通过活检或SQUID评价的LIC,MD=2.37mg Fe/g干重(95% CI [1.68, 3.07])(中等质量证据)和应答者分析,LIC为1至小于7mg Fe/g干重,RR=0.80 (95% CI [0.69, 0.92])(中等质量证据)。研究中所观察到大量的异质性可以归因于不同的剂量比。关于有效螯合治疗所需剂量下的死亡率(低质量证据)和安全性的资料有限。既往接受过去铁胺治疗的患者对地拉罗司的满意度较好,RR=2.20(95% CI [1.89, 2.57])(中等质量证据)。两种药物的停药率接近(低质量证据)。

对于在需要输血的地中海贫血患者中进行的其余比较,这些研究所评价的结局的证据质量为低或者极低。这主要是因为纳入的受试者数量非常少。有4项研究(共计205例受试者)比较了地拉罗司和去铁酮:其中1项研究(41例受试者)显示,去铁酮组发生关节痛的受试者数量较多,但由于报告和比较了大量不同类型的不良事件,因此这一结果并不确定。有1项研究(96例受试者)比较了地拉罗司联合去铁酮与去铁酮联合去铁胺进行治疗的效果。与接受去铁酮和去铁胺联合治疗的受试者相比,接受口服铁螯合剂联合治疗的受试者依从性较高,但没有受试者退出研究。在地拉罗司与地拉罗司+去铁酮联合用药比较,去铁酮与地拉罗司+去铁酮联合用药比较(1项研究,40例受试者),以及地拉罗司+去铁胺与去铁胺单独用药比较(1项研究,94例受试者)中,仅报告了少数与患者相关的结局,未观察到显著差异。

1项包含166名受试者的研究纳入了非输血依赖型的地中海贫血患者,并比较了两种不同剂量的地拉罗司和安慰剂。地拉罗司降低血清铁蛋白,MD=-306.74ng/mL(95% CI [-398.23, -215.24])(中等质量证据)和LIC, MD=-3.27mg Fe/g干重(95% CI [-4.44, -2.09])(中等质量证据),而两组中发生不良事件的受试者数量和停药率(低质量证据)相似。无受试者死亡,但由于随访期仅为1年,死亡率数据有限(中等质量证据)。

作者结论

地拉罗司为地中海贫血和继发性铁过剩患者提供了一种重要的治疗选择。根据现有数据,在通常推荐的1毫克地拉罗司与2毫克去铁胺的比例下,地拉罗司似乎并不优于去铁胺。然而,基于地拉罗司与去铁胺的剂量和比例变化,似乎可以实现类似的功效。长期来看这是否会产生如去铁胺那样类似的功效并转化为类似的获益,需要进一步证实。关于罕见毒性和长期安全性的随机对照试验的数据仍然有限。然而,在详细讨论潜在的益处和风险后,地拉罗司可以作为对地拉罗司表现出强烈偏好的个人的一线选择,并且对于对去铁胺不耐受或依从性差的人来说可能是一个合理的治疗选择。

翻译笔记

译者:杨光、张楠婷(北京中医药大学人文学院),审校:马晔琼(北京中医药大学20级英语(国际传播)),2024年3月4日。简体中文翻译由Cochrane中国协作网成员单位,北京中医药大学循证医学中心翻译传播工作组负责,联系方式:tina000341@163.com

引用文献
Bollig C, Schell LK, Rücker G, Allert R, Motschall E, Niemeyer CM, Bassler D, Meerpohl JJ. Deferasirox for managing iron overload in people with thalassaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 8. Art. No.: CD007476. DOI: 10.1002/14651858.CD007476.pub3.