利奈唑胺:用于管理耐药性结核病患者

什么是耐药性肺结核?利奈唑胺是如何起效的?

肺结核是由结核分支杆菌引起的感染。当疾病的症状或体征出现时,称为活动性肺结核。预计世界上三分之一人口感染了肺结核,2015年大约140万人死于活动性肺结核。

引起肺结核的细菌能对常用于治疗肺结核的药物产生耐药性,这些药物也称作一线抗生素。这是一个日益加剧的问题,导致治疗越来越困难,因为二线结核治疗药物对细菌的效力更差,更可能导致不良影响。耐药性结核的标准化治疗需要患者使用多种抗生素,并持续将近两年。利奈唑胺是一种二线药物,实验室研究已经发现它擅于杀死导致结核的细菌,但是也可能引起频繁的、严重的不良影响。

综述问题

最近的国际指导原则推荐,将利奈唑胺纳入所有耐多药结核病患者的治疗,但是国际上仍担心是否有足够的证据存在,来告诉我们它效果如何,什么剂量最好,以及对于服用患者的安全性如何。

研究特征

证据检索时间更新至2018年7月13号.我们分析了来自两项试验的资料,其中一项将65位患有耐药性结核的受试者随机分配到含有利奈唑胺组或无利奈唑胺的药物组中,另一项试验将39名受试者随机分配到从治疗开始即接受利奈唑胺的组或延迟两个月后将利奈唑胺添加到治疗方案中的组。我们还纳入了14项研究,共纳入1678位受试者,其中某些受试者接受了利奈唑胺,而其它受试者没有,但是这不是随机决定的。

综述的主要结局是什么?

一项试验表明,与不接受利奈唑胺的受试者相比,接受的患者有更高治愈的可能性和更低的治疗失败率。第二项试验表明,立即接受利奈唑胺治疗的受试者,比延迟两个月添加利奈唑胺治疗的受试者,从研究开始的四个月之后,有更高的几率将痰液中的结核病清除。

当研究者检验安全性的时候,第一项试验发现,接受利奈唑胺治疗的患者有更高的比率出现低血细胞计数、恶心、呕吐和神经损害。11项非随机化研究报告,由于不良反应(副作用),22.6%的患者不得不停止使用利奈唑胺,但是进一步的不良效应的对比是不可能的,这是由于非随机化研究中的不完全报告导致的。

总而言之,虽然存在一些有益的证据,但是我们认为它的准确性是极低的。在我们能确定利奈唑胺针对耐药性结核的疗效和安全性之前,我们需要更高质量的研究。

本综述的时效性如何?

本综述的证据更新截止到2018年7月13日。

结论: 

我们从广泛耐药结核病受试者的随机对照试验中发现了一些关于利奈唑胺治疗耐药性肺结核病的疗效的证据,但是利奈唑胺的不良反应和中止是常见的。总之,关于疗效和安全性的比对资料是缺乏的。在进行和报告非随机研究时,存在严重的偏倚和异质性风险,这使得现有的(主要是回顾性的)资料难以解释。 在结核病负担高的低收入和低收入国家开展进一步的前瞻性队列研究或随机对照试验,将有助于向决策者和临床医生通报利奈唑胺作为耐药结核病治疗方案的组成部分的有效性和安全性。

阅读摘要全文
背景: 

世界卫生组织(World Health Organization, WHO)最近重新将利奈唑胺评定为耐多药性结核病(multi-drug resistant tuberculosis, MDR-TB)和广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis, XDR-TB)治疗的A组药物,这表明该药应纳入全部患者的治疗方案中,除了禁用该药的患者。利奈唑胺的使用带来了值得考虑的针对其毒性的风险,其最佳剂量和疗效持续时间是不确定的。最近的指导原则主要基于观察性非对照性研究的证据。

目的: 

本综述的目的是当利奈唑胺作为治疗耐多药结核病和广泛耐药性结核病患者的二线方案的部分时,评估利奈唑胺的功效,以及评估与利奈唑胺在这些患者群体中使用时相联系的不良反应的普遍性和严重性。

检索策略: 

我们检索了以下数据库:Cochrane传染性疾病组专业注册库(the Cochrane Infectious Diseases Specialized Register),Cochrane对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials,CENTRAL),MEDLINE,Embase,和LILACS,检索日期更新到2018年7月13日。我们也查看了参考文献列表并联系了该领域的研究人员。

纳入标准: 

我们纳入了一些研究,研究中某些受试者接受利奈唑胺治疗而其它受试者没有接受。我们纳入了使用利奈唑胺做治疗耐多药结核病和广泛耐药性结核病的随机对照试验,来评估疗效结局指标。我们纳入了非随机队列研究来评估不良反应。

主要结局指标是全因死亡率、结核相关死亡率、治疗失败率和治愈率。次要结局指标是治疗中断率、治疗完成率和痰培养结果转换率。我们记录了全部和严重不良反应的频数,以及导致药物中止或剂量减少的不良反应,利奈唑胺引起的不良反应,特别是神经性疾病、贫血和血小板减少。

资料的收集与分析: 

系统综述的两位作者(BS和DC)独立地评估了检索结果的合格性并从纳入的研究中提取资料。所有综述作者使用Cochrane偏倚风险工具评估随机对照试验的偏倚风险,使用ROBINS-I工具评价非随机化研究。在需要的时候,我们联系了研究作者以获取说明和额外的资料。

当一项随机对照试验的研究设计为试验组中的受试者立即提供利奈唑胺治疗,而对照组中的受试者在治疗两个月后使用利奈唑胺,我们不能使用meta分析,因而这项试验没有可对比的资料。我们认为关于非随机化研究资料的meta分析是不合适的。

主要结果: 

我们纳入了3项随机对照试验。三项研究中的一项有研究药物和安慰剂分配的严重问题,所以我们不能从中分析关于干预措施影响的资料。剩下的两项随机对照试验招募了104位受试者。一项试验中65位受试者除了基础治疗方案,随机接受或不接受利奈唑胺治疗;另一项试验39位受试者随机将利奈唑胺立即加入治疗方案,或延迟2个月后加入。我们纳入了14项非随机队列研究(2项前瞻性研究,12项回顾性研究),共1678名受试者。

根据收入和结核负担,试验设置不同。1项随机对照试验和14项非随机研究之外的7项研究在2009年或之后开始招募。据报告,全部的随机对照试验受试者和38.7%的非随机化试验受试者患有耐多药结核病。

研究中利奈唑胺的剂量和疗效作用时间是可变的,且据报告称是不一致的。日常剂量范围为300-120mg;某些研究计划在一段设定时间之后减少全部受试者的给药剂量,其余的研究不完全报告了某些受试者的剂量减少,且大多数研究没有报告接受每种剂量的受试者人数。14项报告了该信息的非随机化队列研究中的8项中,利奈唑胺疗法持续时间的平均数或中位数长于90天。

随机对照试验中,随访患者的持续时间是不同的。在14项非随机研究中,只有5项报告了随访时间。

两项随机对照试验均为低风险报告偏倚和不明确风向选择偏倚。一项随机对照试验的所有结局指标中,有执行和监测的高偏倚风险,低失访偏倚。另一项随机对照试验中,主要结局指标有低监测和失访偏倚风险,非主要结局指标中监测和失访偏倚风险不明确,全部结局指标中执行偏倚风险不明确。总之,非随机化研究中,3项研究的偏倚风险是高的,剩余的11项研究的偏倚风险是严重的。

一项随机对照试验报告:与对照组相比,利奈唑胺治疗组有更高的治愈率(RR=2.36,95%Cl=[1.13, 4.90],极低质量证据),更低的失败率(RR=0.26,95%Cl[0.10, 0.70],极低质量证据),24个月内痰培养转换率更高(RR=2.10,95%Cl[1.30, 3.40],极低质量证据),其他的主要和次要结局指标没有差异性。这项研究也发现接受利奈唑胺治疗的受试者中出现更多的贫血(17/33比2/32)、恶心、呕吐和神经性疾病(14/33比1/32)事件。33位接受利奈唑胺治疗的受试者中2位(6.1%)尽早且长期停用了该药。

另一项随机对照试验报告:与延迟两个月接受利奈唑胺的治疗组之间相比,在立即接受利奈唑胺的治疗组随机化分配四个月后出现更高的痰培养转换率(RR=2.26,95%Cl=[1.19, 4.28])。39位接受利奈唑胺治疗的受试者中7位(17.9%)尽早且长期停用了该药。

利奈唑胺中断发生于非随机化研究的22.6%(141/624;11项研究)的受试者中。总的、严重的和利奈唑啉类药物引起的不良事件不能定量或比较地总结出来,因为关于随访时间和受试者经历事件的数量的资料不完整。

翻译备注: 

译者:贺倩(北京中医药大学志愿者),审校:刘雪寒(北京中医药大学循证医学中心),2019年7月4日。

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