HPV疫苗预防宫颈癌和癌前病变。

研究背景
人乳头瘤病毒(HPV)为性传播,在年轻人中很常见。它们通常会被免疫系统清除。然而,当高风险(hr)HPV持续感染时,可能会导致异常宫颈细胞的生成,当异常细胞达到宫颈表层细胞三分之二及以上时就被称为宫颈癌前病变。癌前病变可能在几年后进展为宫颈癌。并不是所有宫颈癌前病变患者都会进展为宫颈癌,但对于疾病的进展很难预测。高风险HPV存在多种类型,这些都可能导致宫颈癌前病变和癌症的发生。HPV16和18是最主要的高危类型,导致了全世界70%的宫颈癌的发生。通过在肌肉中注射HPV病毒样粒子进行预防性接种,能够触发抗体的产生,以预防未来HPV感染。

系统综述问题
HPV疫苗是否能预防宫颈癌前病变或癌症的发生,以及风险是什么?

主要结果
我们纳入了26项研究,涉及73428名青少年女性和妇女。所有试验评估了疫苗使用的安全性问题,使用时间为0.5年到7年;10项试验的随访时间为3.5年到8年,评估了癌前病变的预防效果。未获得宫颈癌结局的相关数据。大多数受试者的年龄都在26岁以下。三项试验纳入了年龄在25岁至45年之间的女性。纳入研究的类型为HPV疫苗对比安慰疫苗。

我们按照疫苗接种时的病毒感染情况,评估了未感染高风险HPV人群, 未感染HPV16/18人群,和整体人群接种疫苗后宫颈癌前病变的预防效果。我们分别评估了HPV16/18相关的癌前病变和任何癌前病变。

预防宫颈癌前病变

1) 未感染高风险HPV女性

仅在年轻的年龄组中测量了这个比较的结局(15岁至25岁)。HPV疫苗降低了与HPV16/18相关的宫颈癌前病变的风险,在1万名受试者中人数从164降低至2(高可信度)。HPV疫苗也降低了任何癌前病变的风险,在1万名受试者中人数从287降低至106(高可信度)。

2) 未感染HPV16/18女性

HPV疫苗对癌前病变风险的影响在不同的年龄组内各不相同。在年轻女性中,HPV疫苗降低了与HPV16/18相关的宫颈癌前病变的风险,每1万名受试者中人数从113降低至6(高质量)。HPV疫苗降低了任何癌前病变的风险,在1万名受试者中从231人降低至 95(高质量)。在25岁以上的女性中,疫苗降低了与HPV16/18相关的癌前病变的风险,在1万名受试者中人数从45减少至14(中等质量)。

3) 所有感染或未感染HPV的女性

对于接种疫苗的年龄在15岁至26岁之间的女性,HPV 疫苗的接种降低了与HPV16/18相关的癌前病变的风险, 人数从每1万名中的341降低至157(高质量),也降低了任何癌前病变的风险,人数从每1万名中的559降低至391(高质量)。

在年龄稍大的女性中,接种疫苗年龄在25岁至45岁之间的女性,HPV疫苗对癌前病变的预防效果较小,这可能是由于曾经在HPV中暴露过。与HPV16/18相关的癌前病变的风险会因为接种疫苗降低,1万名没有接种HPV疫苗的女性中风险人数145人,1万名接种过HPV疫苗的女性中风险人数为107人(中等质量)。其他癌前病变的风险在未接种疫苗和接种疫苗的女性之间好像没有差别(1万名女性中,前者343名,后者356名,中等质量)。

不良反应

严重不良事件的风险在HPV疫苗组和对照疫苗组(安慰剂或预防另外一种感染而非HPV感染的疫苗)相似(高质量)。死亡率在两组间大致相同(对照组11/1万,HPV疫苗组 14/1万)(低质量)。虽然观察到老年女性的死亡人数较多,但总体死亡率很低。在死亡的原因或时间上没有建立任何模式。

妊娠结局

HPV疫苗并没有增加流产或终止妊娠的风险。我们没有足够的数据来确定死产和胎儿畸形的风险(中等质量)。

结论
有高质量的证据表明,HPV疫苗在15岁至26岁的年轻女性和妇女中可以预防宫颈癌前病变。当一部分人口已经感染HPV时,整体预防效果就会降低。对宫颈癌影响的评估还需要长期随访。疫苗不会增加严重不良事件、流产或终止妊娠的风险。关于疫苗对死亡、死胎和胎儿畸形的影响的试验数据有限。

结论: 

有高质量的证据表明,HPV疫苗在15岁至26岁的青少年女性和年轻女性中可以预防宫颈癌前病变。与HPV16/18相关的病变比与HPV类型相关的病变对病灶的影响更高。在高风险HPV或HPV16/18DNA阴性的受试者中,其效果高于未选定HPV DNA状态的受试者。有中等可信度的证据表明,HPV疫苗可以降低HPV16/18 阴性的大龄女性的CIN2+,但不考虑HPV DNA状态的所有人群来说风险没有降低。

我们没有发现严重不良反应的风险增加。虽然总体上死亡人数很少,但在25岁以上的女性中,接受疫苗的死亡人数更多。研究报告中的死亡被判定与疫苗无关。在HPV疫苗接种后不良妊娠结局的风险增加是不能忽略的,尽管流产和终止妊娠的风险在试验组和对照组之间是相似的。还需要长期的随访来监测对于宫颈癌的影响、罕见危害的发生和妊娠相关结局。

阅读摘要全文
背景: 

持续性感染高危人乳头瘤病毒(hrHPV)与宫颈癌前病变和癌症的发生是因果关系。在全球范围内,HPV 16/18型导致了大约70%的宫颈癌的发生。

目的: 

本综述的目的是评估人乳头瘤病毒(HPV)疫苗对青少年女性和妇女预防宫颈癌前病变和HPV16/18感染的危害和保护作用。

检索策略: 

我们检索了MEDLINE、Cochrane对照试验注册库(CENTRAL)和 Embase(2017年6月),以获取获益相关的试验数据。我们检索了试验注册平台和公司成果登记库,以获取死亡和严重不良事件相关的未发表数据。

纳入标准: 

比较HPV疫苗和安慰疫苗(疫苗佐剂或其他对照疫苗)对女性的预防效果和安全性的随机对照试验。

资料的收集与分析: 

我们使用Cochrane方法和GRADE来评估保护宫颈癌前病变(宫颈上皮内肿瘤2级及以上 [CIN2+], CIN 3级及以上 [CIN3+],以及原位腺癌[AIS])的证据的可靠性以及危害。我们根据受试者的基线为HPV DNA状态,以此来评价疫苗的影响。结局指标为疫苗HPV类型有关的癌前病变和HPV类型无关的任何癌前病变。结果用对照组和疫苗组的风险比(RR)和95%可信区间来表示。

主要结果: 

我们纳入了26项试验(共73428名受试者)。十项试验随访时间为1.3至8年,评估了对CIN/AIS的预防效果。23项研究评估了疫苗的安全性问题,评估时间为6个月至7年。因为研究规模不够大、研究时间不够充足,所以无法评估对宫颈癌预防效果的相关结局。只有一项试验受疫苗制造商的资助。我们认为大多数被纳入的试验是低偏倚风险的。研究涉及一价(N=1),二价(N=18)和 四价(N=7)疫苗。大多数女性都是26岁以下。三项试验纳入了年龄在25岁之上的女性。我们对至少进行了一次免疫接种的受试者的效果进行了总结。

依据初始HPV DNA状态的疗效终点

高风险HPV阴性

在15至26岁的青少年女性和妇女中,与安慰疫苗相比,HPV疫苗减少了与HPV16/18相关的 CIN2+、CIN3+和AIS。有高质量的证据表明,在1万名受试者中,疫苗可将CIN2+人数从164降低至2(RR=0.01(0 - 0.05))和将CIN3+人数从70降低至 0(RR=0.01(0 - 0.10))。有中等质量的证据表明,在1万名受试者中,疫苗可将 AIS的风险人数从9降低至0(RR=0.10(0.01 - 0.82))。

HPV疫苗可以降低任何CIN2+的风险人数,在一万名受试者间,从287降低至106(RR=0.37(0.25 - 0.55),高质量),并可能减少任何AIS 病变的风险人数,从10降低至 0/1万(RR=0.01(0.01 - 0.76),中等质量)。二价和四价疫苗对CIN3+的风险减少量不同(二价:RR=0.08(0.03 - 0.23),高质量;四价:RR=0.54(036 - 0.82),中等质量)。在这个比较中无法获得大龄女性的数据。

HPV16/18阴性

在15岁至26岁的受试者中,疫苗减少了与 HPV16/18相关的CIN2+的风险人数,在1万名受试者中从113降低至6(RR=0.05(0.03 - 0.10))。在24岁及以上的女性中,对于这些损伤的绝对和相对风险减少量比较小,在一万名受试者中,从45降低至14(RR=0.30(0.11 - 0.81),中等质量)。在年轻女性中,HPV疫苗减少了与 HPV16/18 相关的CIN3+和AIS的风险(RR=0.05(0.02 - 0.14),高可信度;RR=0.09(0.01 - 0.72),中等质量)。没有任何针对大龄妇女的试验衡量了这些结局。

在年轻妇女中,疫苗降低了任何CIN2+的风险,在1万名受试者中从231降至95(RR=0.41(0.32 - 0.52))。没有数据报告了有更严重的病变。

HPV DNA状态不限制

在年轻女性中,HPV疫苗降低了与HPV16/18相关的CIN2+的风险,在一万名受试者中从341降低至157(RR=0.46(0.37 - 0.57),高质量)。与 HPV16/18 相关的CIN3+也发现了类似的风险降低(高质量)。在一万名受试者中,HPV疫苗可将与 HPV16/18有关的AIS的女性风险人数从14降低至5(高质量)。

在一万名受试者中,HPV疫苗可以减少任何CIN2+的风险人数,从559降低至391(RR=0.70(0.58 - 0.85),高质量),也减少其他AIS的风险人数,从17降低至5(RR=0.32(0.15 - 0.67),高质量)。不同类型的疫苗对任何CIN3+的风险减少量不同(二价疫苗:RR=0.55(0.43 - 0.71);四价疫苗:RR=0.81(0.69 - 0.96))。

接种疫苗的24岁至45岁的女性中,有中等质量的证据表明,接种疫苗和未接种疫苗的女性的患HPV16/18相关的CIN2+ 和任何CIN2+的风险是相似的(RR=0.74(0.52 - 1.05);RR=1.04(0.83 - 1.30))。在这个年龄组中没有报告CIN3+或AIS的数据。

不良反应

严重不良事件的风险在所有年龄阶段的对照组和HPV疫苗组的女性间是相似的 (1万名受试者中,人数分别是669与656,RR=0.98(0.92 - 1.05),高质量)。对照组死亡率为11/1万,HPV疫苗组死亡率14/1万(9 - 22)(RR=1.29(0.85 - 1.98),低质量)。总的来说,死亡人数很少,但大龄女性的死亡人数却相对较多。在死亡的原因或时间上没有建立任何模式。

妊娠结局

在研究期间怀孕的人中, 我们没有发现流产的风险增加 (在一万名受试者中,两组风险人数为1618与1424, RR=0.88(0.68 - 1.14),高质量) 或妊娠终止的风险增加(在一万名受试者中,两组风险人数为931与838,RR=0.90(0.80 - 1.02),高质量)。对先天性畸形和死产的影响是不确定的(RR=1.22(0.88 - 1.69),高可信度;RR=1.12(0.68 - 1.83),高质量)。

翻译备注: 

译者:刘雪寒,审校:梁宁,鲁春丽。北京中医药大学循证医学中心。2018年7月26日。

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