预防和治疗Duchenne型、Becker型肌营养不良和X-连锁扩张型心肌病心脏并发症的干预研究

系统综述问题

预防或治疗Duchenne型肌营养不良(Duchenne muscular dystrophy, DMD),Becker型肌营养不良(Becker muscular dystrophy, BMD)和X-连锁扩张型心肌病(X-linked dilated cardiomyopathy, XLDCM)的心脏并发症的疗效如何?

研究背景

抗肌萎缩蛋白(dystrophin)是肌肉正常工作所必需的。DMD,BMD和XLDCM是由于控制dystrophin蛋白生成的基因变化引起的遗传性疾病。患有这些疾病的人会出现肌肉萎缩和肌无力。在心脏中,dystrophin蛋白的缺乏会导致心肌损伤和瘢痕形成,逐渐引起心脏衰竭。最终心腔扩大,出现扩张型心肌病。这种严重的并发症可能会导致死亡。有许多治疗肌肉疾病相关心脏病的方法。可以使用降压药物(血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting-enzyme inhibitors, ACE抑制剂))或减慢心率(β受体阻滞剂、伊伐布雷定)降低心脏负荷。或使用抗氧化剂(例如艾地苯醌)或针对炎症的药物(例如皮质类固醇)减少肌肉损伤。近来,已经有能够增加dystrophin蛋白的药物,包括阿他伦和依替普林。

研究特征

本Cochrane综述的作者收集并分析了所有相关的研究来回答这个问题。检索了旨在预防或治疗DMD、BMD或XLDCM患者心脏并发症的试验。综述纳入的研究限于随机分配治疗措施的试验,以获得最佳证据。纳入了5项小型试验,共205名受试者。

-一项培哚普利与安慰剂(一种无活性的药)比较的研究,为期3年,观察预防57名DMD男孩的心脏并发症情况。随机试验之后的2年给予开放治疗,然后进行10年随访研究直至所有儿童都接受了培哚普利治疗。

-一项赖诺普利与氯沙坦比较的研究,为期1年,观察对23例DMD和新诊断为心脏并发症患者的治疗效果。

-由制造商资助的一项艾地苯醌与安慰剂比较的研究,为期1年,观察21名DMD男孩的治疗效果。

-一项依普利酮与安慰剂比较的研究,为期1年,观察42例已经患有心脏并发症的DMD患者的治疗效果,制造商提供部分资金资助。

-一项生长激素与安慰剂比较的研究,为期3个月,观察10名DMD或BMD患者的治疗效果。

主要结局及证据质量

根据来自随机对照试验(randomized controlled trials, RCTs)的现有证据,早期使用ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blockers, ARBs)类药物进行治疗可能对DMD患者有益。在累及心脏较早的男孩中,ACE抑制剂和ARB的作用可能相当。但是,证据不充分。在日常临床实践中对这些药物的使用是依据非随机研究的研究结果(其中一些是长期研究)。高质量证据表明,在检测到早期心肌病时,联用依普利酮可能会增加DMD的获益。尽管所检索到的研究的证据质量较低,但我们并未发现生长激素或艾地苯醌的疗效具有临床意义。对于不良反应的证据质量为低至极低。

总体而言,每项研究中纳入的患者人数都很少,并且某些研究存在局限性,可能会影响结果,因此我们对研究结果非常不确定。

证据检索至2017年10月。

作者结论: 

根据RCT的可用证据,早期使用ACEI或ARB治疗可能对肌营养不良性疾病的患者相对有益。但证据质量极低。高质量证据表明,在检测到早期心肌病时,联用依普利酮可能会增加DMD的获益。尽管证据的质量较低,但在所检索的研究中我们并未发现生长激素或艾地苯醌的疗效具有临床意义。

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研究背景: 

肌营养不良症包括Duchenne型肌营养不良症(DMD),Becker型肌营养不良症(BMD)和X-连锁扩张型心肌病(XLDCM)。近年来,多学科协作管理提高了这类疾病的治疗质量,早期使用皮质类固醇激素可延长患者的独立行走时间,而常规使用无创通气可显著提高生存率。改善疗效的下一个目标是优化治疗方法,以延迟心脏受累疾病的发作或减慢其进展,从而进一步延长生存期。

研究目的: 

评估干预措施预防或治疗DMD,BMD和XLDCM6个月以上对心脏功能变化导致心脏受累的情况。

检索策略: 

2017年10月16日,我们检索了Cochrane神经肌肉疾病组专业注册数据库(the Cochrane Neuromuscular Specialised Register)、CENTRAL、MEDLINE和Embase数据库,并且在2017年12月12日我们检索了两个临床试验注册库。我们也检索了参考文献和会议论文集。

纳入排除标准: 

仅纳入随机对照试验(RCTs),半RCT(quasi-RCTs)和随机交叉试验。在讨论中,我们纳入了开放研究,纵向观察性研究和个案报告,但仅讨论了充分描述诊断、干预、治疗前和治疗后状态且随访至少持续六个月的研究。

资料收集与分析: 

两位作者独立筛选了检索到的文献的标题和摘要,并进行了资料提取。所有三位作者均独立评价偏倚风险、比较结果,并确定哪些试验符合纳入标准。我们使用GRADE(The Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation, GRADE)评估证据的质量。

主要结果: 

本综述纳入了5项研究(N=205);四项研究仅纳入了DMD受试者,一项研究纳入了DMD或BMD受试者。所有研究者干预措施均不相同,因此无法进行Meta分析。未检索到关于XLDCM的研究。没有一项试验比较心脏功能改善、稳定或是恶化的结局。

一项对基线心功能正常的DMD男孩进行培哚普利(N=28)与安慰剂(N=27)对照干预的研究由两部分构成,其中第一部分的随机试验结果显示,治疗3年后左室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF%)低于45%的受试者心功能无差异(每组n=1;相对危险度(risk ratio, RR)=1.04, 95%置信区间(confidence interval, CI)[0.07, 15.77])。由于研究局限性,间接性和不精确性,该结果不确定。在一项非随机的随访研究中,十年后,从一开始即接受安慰剂的受试者左室射血分数有所降低(低于45%)。安慰剂组和试验组之间的不良事件发生率相似(低质量证据)。

一项研究纳入了23名刚诊断为Duchenne心肌病的男孩,比较了赖诺普利和氯沙坦治疗的效果,12个月后两者均能有效地维持或改善LVEF%(赖诺普利54.6%,(标准差(standard deviation, SD)=5.19),氯沙坦55.2%(SD=7.19);均差(mean difference, MD)= -0.60%, CI [-6.67, 5.47]:N=16)。由于研究的局限性和不精确性,所有结果的证据质量极低。氯沙坦组的两名受试者因不良事件而退出:一名受试者出现了过敏反应,另一名受试者则因其射血分数下降幅度超过10%。作者报告没有其他与药物相关的不良事件(N=22;极低质量证据)。

一项研究在21名DMD男孩中对艾地苯醌和安慰剂进行比较,研究显示,从基线到12个月,两组之间心脏功能的平均变化几乎没有差异。心功能减退方面,艾迪苯醌组为1.4%(SD=4.1),安慰剂组为1.6%(SD=2.6)(MD=-0.20%,95%CI [-3.07, 2.67],N=21),射血分数方面,艾地苯醌组的平均变化为-1.9%(SD=9.8),安慰剂组为0.4%(SD=5.5)(MD=-2.30%, 95%CI [-9.18, 4.58], N=21)。由于研究的局限性和不精确性,所有证据的质量极低。安慰剂组和试验组之间的不良事件发生率相似(低质量证据)。

一项多中心对照研究对42例患有早期心肌病的DMD患者联合干预了依普利酮或安慰剂,但保留了改善左室功能的ACEI或ARB治疗。结果显示,依普利酮在12个月时减慢了磁共振(magnetic resonance, MR)评估的左室圆周应变的下降速度(依普利酮组中位数为1.0%,四分位间距(interquartile range, IQR)为0.3至-2.2;安慰剂组中位数为2.2%, IQR为1.3至-3.1%; P=0.020)。依普利酮组的同期LVEF中位数下降(-1.8%, IQR为-2.9至6.0)也低于安慰剂组(-3.7%, IQR为-10.8至1.0; P=0.032)。证据质量由于研究局限性和严重的不精确性而降低两级。据报道,两名接受安慰剂治疗的患者发生了严重的不良事件,但试验组中没有发生(极低质量证据)。

一项针对16名DMD或BMD受试者予皮下生长激素的随机安慰剂对照研究显示,治疗三个月后左心室质量增加,但心功能无明显改善。由于不精确,间接性和研究局限性,证据质量极低。临床未见明显不良事件(极低质量证据)。

一些研究规模小,并且存在偏倚风险。因此,尽管有来自非随机研究的证据表示在可检测到的心肌病之前预防性使用培哚普利用于心脏保护,一旦可检测到心肌病,则可用赖诺普利或氯沙坦联合依普利酮,但必须考虑其为极低质量证据。在日常临床实践中对这些药物的使用是依据非随机研究的研究结果(其中一些是长期研究)。

翻译备注: 

译者:冯汝丽(北京中医药大学志愿者),审校:申晨(北京中医药大学循证医学中心)。 2020年10月10日。

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