非甾体抗炎药用于辅助生殖技术

系统综述问题
研究者综述了非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)作为不孕妇女进行辅助生殖时的联合疗法的效果的证据。

背景
辅助生殖技术(Assisted reproductive technologies, ART)包括用于治疗不孕症的一系列技术,其中以体外受精(in vitro fertilization, IVF)最常见。尽管临床和实验室都在努力改进辅助生殖技术,但妊娠率仍然很低。一般认为这与由前列腺素介导的局部炎症反应导致的胚胎着床困难有关。在胚胎移植过程中,这些物质主要会引起分化的局部炎症反应和子宫收缩,从而影响胚胎成功植入。因此,临床医生通常使用抗前列腺素药物来阻止这种影响:NSAIDs起到这样的作用。在临床实践中,通常会提供这些药物来提高ART的成功,但是相关证据是基于各种类型的研究。因此,由于缺乏明确的证据,辅助生殖技术的功效和安全性仍然存在争议。在本项Cochrane系统综述中,我们总结了接受IVF的不孕妇女使用NSAIDs的现有证据,以试图找出我们目前的理解中的差距和局限性。

研究特征
我们与Cochrane妇科和生育力小组(Cochrane Gynaecology and Fertility Group)文献检索信息专员合作,对标准医学数据库(从数据库成立到2019年2月)进行了全面的文献检索,以查找所有研究了相比接受IVF的不孕妇女使用安慰剂或不进行治疗,使用NSAIDs的随机对照试验(研究将受试者随机分配到治疗组的研究方法)。检索并纳入了所有语言和国家的研究。两位作者独立对研究进行筛选、评价、资料提取,在数据缺失时尝试与原作者联系。我们发现了11项研究(2384名女性);其中1项研究无可用数据,因此我们分析了1884例患者的数据。在国际会议报告中以摘要形式发表了2项研究;此外我们发现了1项正在进行中的试验符合纳入标准。

主要结局
我们不确定与安慰剂/未治疗相比,NSAIDs是否会对正在进行的妊娠和流产产生影响。结果表明,如果假定安慰剂或未治疗后继续妊娠和流产的机会分别为15%和21%,则使用NSAIDs的机会分别估计是12%至24%,以及7%至27%。只有1项研究比较了吡罗昔康与吲哚美辛:我们不确定其对正在进行的妊娠和流产的影响。有证据表明,如果假定吲哚美辛后继续妊娠的机会是20%,则使用吡罗昔康后的机率估计在13%至40%之间。而对于流产,证据表明,如果假定吲哚美辛的机会为12%,则使用吡罗昔康流产的机会估计为5%至27%。

对于次要结局,我们同样不确定。

目前,我们不确定常规使用非甾体抗炎药作为对不孕妇女进行辅助生殖时的辅助治疗以提高妊娠率的效果。这是基于随机对照试验的可用数据得出的,在这些试验中,研究报告的单个结果均未显示其使用获益。

证据质量
所有结局的证据质量都是非常低的。由于存在以下局限性,包括报告的研究方法不佳,不精确,研究数量少和报告的事件数量少。

结论: 

目前,我们不确定常规使用非甾体抗炎药作为对不孕妇女进行辅助生殖时的辅助治疗以改善妊娠率和流产率的效果。这是基于RCTs的可用数据得到的结果,非常低质量的证据表明,没有单一的结果指标可证明其使用的益处。需要大样本量、设计良好的随机安慰剂对照的试验来进一步的报告活产婴儿情况,来阐明NSAIDs的确切作用。

阅读摘要全文
背景: 

尽管通过辅助生殖技术(assisted reproduction technologies, ART)治疗的成功率有了显著提高,但活产率仍然持续较低,医生正在寻求病因治疗以改善结果。

一般认为局部炎症反应会导致胚胎植入失败,其中前列腺素可能会增加子宫收缩并降低子宫接受性,从而降低成功移植胚胎的IVF周期的可能性。在这种情况下,非甾体抗炎药(NSAIDs)已被用来抑制前列腺素的负影响作用。虽然通常在临床实践中提供它们以改善辅助生殖技术的成功率,但目前尚缺乏有关其疗效的可靠证据。

目的: 

根据活产率和流产率方面的表现,评估非甾体抗炎药作为辅助疗法治疗不孕妇女辅助生殖的有效性和安全性。

检索策略: 

我们使用标准的Cochrane方法设计了检索策略,并检索了从建库至2019年2月20日的数据库内容。

我们检索了Cochrane妇科和生育力小组专业注册库(Cochrane Gynaecology and Fertility Group Specialised Register)的对照试验,Cochrane对照试验中心注册库(Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL)、MEDLINE、Embase、CINAHL,以及试验注册库来获得正在进行的和已注册的试验、灰色文献和治疗指南。我们对相关的系统评价的引文文献、RCTs、PubMed和Google进行了人工检索,以获取所有近期相关试验。没有语言或国家的限制。

纳入标准: 

与未治疗或使用安慰剂或任何其他相似药物相比,在ART周期中将NSAIDs用作联合治疗的所有RCTs,以及将NSAID与另一药物进行比较。

资料的收集与分析: 

我们使用了Cochrane推荐的标准方法学流程。主要结局是活产、持续妊娠和流产。我们使用Review Manager 5软件进行统计分析。使用GRADE方法评估证据的质量。

主要结果: 

我们发现了11项RCTs(1884名女性)适合纳入本评价。大多数研究均存在不确定或高风险的偏倚。影响证据总体质量的主要原因是存在高偏倚风险证据,难以解释的异质性和严重的不精确性和间接性。

在任何比较中,都没有关于主要结局的数据——随机后每个妇女的活产数。

NSAIDs对照安慰剂/未治疗

将NSAIDs与安慰剂/不治疗进行比较时,我们不确定其是否对正在进行的妊娠有影响(RR=1.06, 95%CI [0.71,1.59]; N=4, 1159名受试者;I²= 53%; 非常低质量证据)。结果表明,如果假定安慰剂或未治疗后继续妊娠的机会为15%,则使用NSAIDs的机会估计是12%至24%。根据NSAID类型进行的亚组分析得出了相似的结果。

将NSAIDs与安慰剂/不治疗进行比较时,我们不确定其是否对流产有影响(RR=0.62; 95%CI [0.33,1.16]; N=4, 525名受试者; I²= 43%;非常低质量证据)。结果表明,如果假定安慰剂或未治疗后流产的几率为21%,则使用NSAIDs的几率估计是7%至27%。当排除2项高偏倚风险的研究时,结果是相似的。

关于次要结局,我们不确定对临床妊娠率的影响(RR= 1.23, 95%CI [1.00, 1.52]; n=6, 1570名受试者;I²= 49%;低质量证据);异位妊娠(RR =0.56, 95%CI [0.05, 5.89]; n=1, 72名受试者);多胎妊娠(RR =2.00, 95%CI [ 0.18, 21.67]; n=1, 180名受试者);以及副作用(RR= 1.39, 95%CI [0.02,119.35]; n=3, 418名受试者;I²= 79%)。有证据表明,如果假定安慰剂或不接受治疗后发生临床妊娠的机会是30%,则使用NSAIDs的机会估计在31%至45%之间。如果假定安慰剂或未治疗后异位妊娠的机会是5%,则使用NSAIDs的机会估计在0.3%至31%之间。如果假定安慰剂或不接受治疗后再次怀孕的机会是1%,则使用NSAIDs的机会估计在0.2%至24%之间。

其中1项研究对妇女进行了产前超声筛查,没有发现先天性异常病例。

NSAID对比另一个NSAID药物

只有1项研究将吡罗昔康与消炎痛进行了比较:我们不确定是否对正在进行的妊娠有影响(RR= 1.12, 95%CI [ 0.63, 2.00], n=1, 170名受试者;非常低质量的证据);以及流产(RR =1.00, 95%CI [0.44, 2.28]; n=1, 170名受试者;非常低质量的证据)。有证据表明,如果假定吲哚美辛后继续妊娠的机会是20%,则使用吡罗昔康后的机率估计在13%至40%之间。而对于流产,证据表明,如果假定吲哚美辛的机会为12%,则使用吡罗昔康流产的机会估计为5%至27%。

临床妊娠报告了相似的结果(RR= 1.07, 95%CI [0.71,1.63]; n=1, 170名受试者;非常低质量的证据)。

没有此综述中指定的其他结局的数据。

NSAID对比阿司匹林

没有研究报告此项对照。

翻译备注: 

译者:李玉琦,审校:杨鸣,北京中医药大学循证医学中心,2020年6月8日

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